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A propos des auteurs

  • Martial Van der Linden est docteur en psychologie, professeur honoraire de neuropsychologie et psychopathologie aux Universités de Genève et de Liège. Une partie de ses travaux est consacrée aux effets du vieillissement sur le fonctionnement dans la vie quotidienne, et ce, dans une perspective plurifactorielle et intégrative.
  • Anne-Claude Juillerat Van der Linden est docteure en psychologie, chargée de cours à l'Université de Genève et psychologue clinicienne spécialisée en neuropsychologie. Après 20 ans en tant que responsable à la Consultation mémoire des Hôpitaux universitaires de Genève, elle a créé et dirige la consultation "Vieillir et bien vivre" à la maison de santé Cité Générations.
  • Tous deux ont fondé en 2009 une association du nom de VIVA (Valoriser et intégrer pour vieillir autrement), qui promeut à l'échelle locale des mesures de prévention du vieillissement cérébral problématique.

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contact@mythe-alzheimer.org

13 juin 2010 7 13 /06 /juin /2010 08:57

Le mois dernier, Rudy Castellani, professeur de pathologie à l’Université du Maryland, a reçu le prix  Alzheimer 2010 pour un article publié en 2009 dans le Journal of Alzheimer’s Disease : Castellani et al. (2009). Reexamining Alzheimer’s disease : Evidence for a protective role for Amyloid-beta protein precursor and Amyloid-beta. Journal of Alzheimer’s Disease, 18, 447-452. Ce prix a été accordé à la suite d’un vote de 310 éditeurs associés du Journal of Alzheimer’s Disease, visant à sélectionner le meilleur article paru dans ce journal durant l’année 2009.

 

Cet article conteste l’idée selon laquelle les plaques séniles, le traitement précurseur de la protéine b-amyloïde et le métabolisme de la protéine bêta-myloïde jouent un rôle causal dans la « maladie d’Alzheimer ». L’accumulation de  bêta-amyloïde serait en fait plutôt un épiphénomène et elle pourrait même avoir un effet protecteur, jouant un rôle d’antioxydant, de chélateur des métaux et de détoxifiant des oligomères.

 

La contribution la plus importante de cet article est peut-être de montrer en quoi  l’approche dominante de la pathogenèse de la « maladie d’Alzheimer » (basée sur l’exploration de cascades de petites molécules) est fondamentalement réductionniste et rétrograde et qu’elle a empêché le financement de recherches explorant d’autres hypothèses ou adoptant d’autres paradigmes du vieillissement cérébral.

 

Rudy Castellani (voir le blog « The Tangled Neuron ») ajoute qu’il y a derrière cette approche réductionniste et très problématique d’importants enjeux financiers et d’influence. Il indique que la recherche sur la « maladie d’Alzheimer » implique de vendre des idées autant, voire davantage, que de poursuivre la recherche de la connaissance, et cela avec l’aide de la plupart des médias qui répercutent les citations par trop simplistes de certains experts promettant la prochaine suppression des « mauvaises molécules ». Il ajoute que « le processus d’examen par les pairs des articles scientifiques (« peer review process ») a quelque chose d’une farce, en ce qu’il encourage l’allégeance à des idées existantes et entrave l’innovation […]. ».

 

 

Il faut par ailleurs noter que, si l’hypothèse amyloïde est fausse, il s’ensuit que les marqueurs biologiques qui sont censés contribuer au diagnostic de la soi-disant « maladie d’Alzheimer » en identifiant la présence de plaques séniles ou de dégénérescences neurofibrillaires en deviennent non pertinents. Plus généralement, c’est l’existence même de la « maladie d’Alzheimer », en tant que « maladie spécifique », qui est mise en cause (voir nos chroniques « Le génotype ApoE a des effets dissociables sur les processus mnésiques et attentionnels/exécutifs : Une étude intéressante mais erronément focalisée sur la maladie d’Alzheimer » et « Le diagnostic de la prétendue maladie d’Alzheimer repose-t-il sur des critères valides ? »).

 

castellani.jpg

 

 

 

 

 

 

Rudy J. Castellani, Professeur de pathologie et directeur de la neuropathologie à l'University du Maryland.

 

Castellani, R.J., Lee, H.G., Siedlak, S.L., Nunomura, A., Hayashi, T., Nakamura, M., Zhu, X., Perry, G., & Smith, M.A.(2009). Reexamining Alzheimer's disease: evidence for a protective role for amyloid-beta protein precursor and amyloid-beta. Journal of Alzheimer’s Disease, 18, 447-452

 

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5 juin 2010 6 05 /06 /juin /2010 16:42

En décembre 2009 est paru le livre « Le mythe de la maladie d’Alzheimer. Ce qu’on ne vous dit pas sur ce diagnostic tant redouté » écrit par Peter Whitehouse et Daniel George, ouvrage que nous avons traduit et préfacé.

La parution de cet ouvrage a suscité, et suscite encore, beaucoup d’émotion, voire de l’indignation, même et surtout chez les personnes qui ne l’ont pas lu.

En effet, se basant essentiellement sur le titre provocateur de ce livre et aussi sur quelques informations lues dans la presse, de nombreux proches ou aidants de personnes ayant reçu ce diagnostic, ont été choqués d’apprendre que l’existence de la maladie d’Alzheimer était contestée, alors qu’ils vivent au quotidien les difficultés et la souffrance suscitées par cette « maladie ».

Nous souhaitons ici résumer la conception qui est réellement défendue dans ce livre et que nous défendons nous-mêmes.

Par ce texte, nous souhaitons nous adresser tout particulièrement aux personnes qui ne sont pas des spécialistes du domaine, mais qui sont amenées à rencontrer, à accompagner ou à aider une personne âgée qui a des difficultés cognitives (de mémoire, d’attention, de compréhension, etc.) dans sa vie quotidienne, ainsi qu’aux personnes âgées elles-mêmes, qu’elles aient ou non des difficultés.

Nous éviterons autant que possible les termes trop techniques (médicaux ou psychologiques). Celles ou ceux qui voudront en savoir plus et obtenir plus d’arguments pourront néanmoins consulter les différentes chroniques que nous avons rédigées et que nous continuons à rédiger sur ce blog.     


Le mythe de la maladie d’Alzheimer 

Le titre principal du livre est volontairement provocateur: il a pour but d’attirer l’attention et de susciter l’intérêt. Cependant, chez certains, il a l’effet inverse, car il transmet une idée qui est considérée comme choquante et inacceptable. 

Mais qu’est-ce qu’un mythe ? Dans une de ses significations, il s’agit d’une construction de l’esprit, traditionnelle, à laquelle les personnes adaptent leur manière de penser et leur comportement, qui donne confiance et qui incite à l'action, mais qui peut être fausse ou ne pas correspondre à la réalité.

C’est dans ce sens que Peter Whitehouse et Daniel George ont parlé du « mythe de la maladie d’Alzheimer » : la maladie d’Alzheimer est la manière avec laquelle, à un moment du 20ème siècle, des spécialistes ont nommé les difficultés parfois importantes rencontrées par certaines personnes âgées du fait du vieillissement de leur cerveau.

Selon cette conception, qui est constamment transmise et amplifiée par les médias et qui est donc très présente dans l’esprit de la population :

* la maladie d’Alzheimer est une maladie qui a des symptômes précis, une cause précise et qui est différente de ce qu’on appelle le vieillissement normal ;

* cette maladie est considérée comme une épidémie contre laquelle il faut se battre et qu’il faut vaincre à tout prix ;

* il s’agit de mettre beaucoup d’argent pour la recherche, dans le but de trouver la cause biologique de cette maladie et de développer un médicament qui la guérira ;

* cette maladie est associée à un état catastrophique, décrit sous les termes de « perte d’identité », de « démence », de « mort mentale », etc.


Comme le montrent Peter Whitehouse et Daniel Georges, cette manière de présenter les aspects problématiques du vieillissement du cerveau a notamment été guidée par deux motivations principales :

* récolter de l’argent pour la recherche : il est en effet plus facile de convaincre quelqu’un de donner de l’argent pour une « abominable maladie de fin de vie contre laquelle il faut se battre », que pour des difficultés - plus ou moins importantes - liées au vieillissement du cerveau. Comme l’indiquait, dans les années 1970, Richard Butler, le directeur de l’Institut National du Vieillissement aux Etats-Unis : « J’ai décidé que nous devions faire de la maladie d’Alzheimer un nom connu de tous. Et la raison en est que c’est ainsi que le problème sera identifié comme une priorité nationale. C’est ce que j’appelle la politique sanitaire de l’angoisse. » (repris du livre Le mythe de la maladie d’Alzheimer, p. 135) ;

* décrire le vieillissement du cerveau en identifiant différentes maladies (dont la maladie d’Alzheimer) que l’on arrivera à guérir, c’est également entretenir le mythe de l’immortalité, l’illusion que l’on pourra vaincre le vieillissement, et en particulier le vieillissement du cerveau. Cela correspond bien à une vision du monde focalisée sur l’efficacité, le rendement, la compétition, l’individualisme... Un monde où la fragilité, la finitude, la différence, le contexte social et culturel, l’engagement social n’ont pas leur place. Une vision du monde qui a notamment médicalisé le vieillissement et élaboré une nouvelle discipline médicale : la « médecine anti-vieillissement » (« anti-aging medicine »). Tout un programme...


Ce qu’on ne vous dit pas sur ce diagnostic tant redouté

Il s’avère que cette construction qui a abouti à la notion de maladie d’Alzheimer ne correspond pas à la réalité. C’est ce que nous indique la deuxième partie du titre du livre : « Ce qu’on ne vous dit pas sur ce diagnostic tant redouté. »

Notre objectif est maintenant d’examiner les différentes choses que l’on ne vous dit pas sur le vieillissement du cerveau et d’aboutir à une autre conception plus humaniste, moins médicalisante, moins négative et qui, surtout, tient compte de la complexité du vieillissement cérébral.

 

Mais, avant tout, il est important de préciser que nous ne nions absolument pas le fait que des personnes âgées peuvent présenter des problèmes extrêmement importants, qui peuvent perturber profondément leur vie quotidienne et leur autonomie et qui peuvent provoquer beaucoup de souffrance et de difficultés chez les personnes proches.

En effet, nous travaillons tous deux depuis plus de 20 ans auprès de personnes âgées avec des difficultés cognitives. Peter Whitehouse lui-même est depuis plus de 30 ans neurologue-gériatre et tient une consultation pour personnes âgées présentant des problèmes cognitifs. Nous avons donc été amenés à rencontrer de nombreuses personnes âgées, dont certaines présentaient des problèmes très importants. 

 

Voyons maintenant ce que la recherche montre et qui appuie une autre manière de voir le vieillissement du cerveau :

* Le cerveau vieillit chez tout le monde, comme les articulations, la peau, la vue, l’ouïe… ; il s’ensuit que le vieillissement s’accompagne inévitablement de difficultés cognitives (d’attention, de mémoire, etc.) ; par ailleurs, à 90 ans, une très grande partie des personnes âgées présentent des difficultés cognitives importantes.

* Le cerveau vieillit plus ou moins bien selon les personnes, et donc les problèmes cognitifs liés au vieillissement du cerveau seront plus légers chez certaines personnes et n’évolueront que très lentement, alors que chez d’autres, les problèmes seront très importants et évolueront très rapidement.

* L’évolution plus ou moins problématique du vieillissement du cerveau, et donc la présence plus ou moins importantes de troubles cognitifs, dépendent de très nombreux facteurs : génétiques, biologiques/médicaux, environnementaux et liés au style de vie, psychologiques, sociaux, culturels… Les recherches ont ainsi montré que la présence de troubles cognitifs plus ou moins importants chez la personne âgée dépendait en partie de facteurs génétiques, mais aussi du niveau d’éducation, du type de métier que l’on a eu, de la personnalité, du niveau de stress que l’on a subi au milieu de l’âge adulte, du type d’alimentation, de son réseau social, de la présence de facteurs de risque vasculaires (hypertension, diabète, etc.), de son activité physique, de son engagement dans des activités « à défis », des stéréotypes négatifs qui sont associés au vieillissement, etc.    

* La soi-disant maladie d’Alzheimer n’a pas de symptômes spécifiques ; il existe de très grandes différences dans les difficultés cognitives observées chez les personnes qui ont reçu le diagnostic de la soi-disant maladie d’Alzheimer ; notamment, le début de leurs difficultés ne se caractérise pas nécessairement, comme les critères de diagnostic l’exigent, par des troubles de la mémoire particulièrement importants : ces personnes peuvent en fait montrer une grande variété de difficultés (de perception du monde, de réalisation de gestes, d’organisation des actions, de langage, d’attention, etc.), parfois sans troubles de la mémoire ; en outre, l’évolution de ces difficultés varie très fortement d’une personne à l’autre et, chez un grand nombre de personnes, la situation peut rester stable pendant plusieurs années.

* La soi-disant maladie d’Alzheimer n’est pas associée à des changements spécifiques dans le cerveau ; d’une part, on constate des modifications dans des régions du cerveau très variables d’une personne à l’autre, et pas nécessairement dans certaines régions dites "temporales" (notamment dans une structure que l’on nomme l’hippocampe), comme l’indiquent les critères de diagnostic traditionnels ; d’autre part, quand on examine le cerveau de personnes décédées et qui ont reçu de leur vivant le diagnostic de maladie d’Alzheimer, on constate chez bon nombre d’entre elles différents types d’anomalies : pas uniquement celles considérées comme typiques de la soi-disant maladie d’Alzheimer (les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires), mais aussi d’autres anomalies, comme des lésions vasculaires, des corps de Lewy, etc.  De plus, on peut observer dans le cerveau de certaines personnes âgées qui ne présentaient pas de leur vivant de difficultés cognitives importantes (pas de « démence ») un taux important de signes pourtant considérés comme « caractéristiques » de la maladie d’Alzheimer (plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires)…

* La frontière entre le vieillissement dit normal et la prétendue maladie d’Alzheimer n’est pas claire : d’une part, un grand nombre de difficultés cognitives observées chez les personnes ayant reçu le diagnostic de maladie d’Alzheimer sont de même nature que les difficultés cognitives rencontrées dans le vieillissement dit normal, mais plus importantes ; d’autre part, le vieillissement dit normal s’accompagne de modifications cérébrales dans des régions où l’on observe également des changements - mais plus importants - chez les personnes ayant reçu le diagnostic de maladie d’Alzheimer. De plus, comme l’ampleur des difficultés cognitives et des modifications cérébrales varie considérablement, tant chez les personnes âgées considérées comme normales que chez celles ayant reçu un diagnostic de soi-disant maladie d’Alzheimer, il n’est pas possible de définir clairement quelle est la limite entre le normal et l’anormal.


Il faut par ailleurs ajouter qu’il n’existe à ce jour aucune explication convaincante de la cause de la prétendue maladie d’Alzheimer. En fait, de très nombreuses explications coexistent, faisant appel à des mécanismes très différents les uns des autres, et sans qu’aucune explication ne puisse être considérée comme plus valide qu’une autre. En outre, on ne dispose aujourd’hui d’aucun médicament ayant une réelle efficacité sur l’autonomie et la qualité de vie des personnes qui ont reçu le diagnostic de la soi-disant maladie d’Alzheimer

L’ensemble de ces données nous conduisent à considérer que la conception traditionnelle du vieillissement du cerveau, qui identifie des « maladies de fin de vie » comme la maladie d’Alzheimer, n’est pas adéquate et qu’il nous faut changer de façon de penser. De manière plus précise, il s’agit :

* de se libérer de la notion dépassée de maladie d'Alzheimer (et cela vaut aussi pour d’autres «maladies neurodégénératives» ou «démences»), pour réintégrer les différentes manifestations de ces soi-disant «maladies spécifiques» dans le cadre plus large du vieillissement cérébral, dans ses multiples expressions plus ou moins problématiques, sous l’influence de nombreux facteurs (environnementaux, psychologiques, biologiques, médicaux, sociaux et culturels) intervenant tout au long de la vie. Il s’agit donc de tenir compte de l’extrême complexité du vieillissement cérébral et de ses nuances infinies, plutôt que de le réduire à quelques catégories pathologisantes. 

* de mieux répartir les financements, tant au plan de la recherche que de la prise en charge, en faveur des interventions psychologiques et sociales, ainsi que de la prévention (à tous âges et à différents niveaux : stress, contrôle de l’hypertension, nourriture, toxiques environnementaux, etc.), visant à retarder les aspects problématiques du vieillissement cérébral ou à en diminuer les effets. Certaines de ces interventions ont d’ores et déjà montré leur efficacité.

* de laisser au médicament la place que la personne âgée souhaite lui donner, après avoir été correctement informée des mérites réels de la substance et de ses possibles effets secondaires, et après qu’on lui a également décrit (ainsi qu’à ses proches) l’ensemble des démarches psychologiques et sociales qui pourraient lui permettre de réduire les manifestations problématiques de son vieillissement cérébral, tout en restant partie prenante dans la société et en conservant un sens à sa vie. Il ne s’agit pas de rejeter la recherche médicale, mais de plaider pour une recherche qui envisage la complexité des processus (y compris des processus biologiques) impliqués dans le vieillissement cérébral et qui, dès lors, n’entretient pas l’illusion du « médicament miracle ». Nous sommes d’ailleurs convaincus que la recherche médicale et pharmacologique gagnerait en efficacité à adopter une telle approche.

* de changer de culture dans les structures d’hébergement à long terme des personnes âgées, en sachant que le vieillissement cérébral fait partie de l’aventure humaine et que ses aspects problématiques apparaîtront inévitablement chez tous, plus ou moins tôt, de manière plus ou moins importante. Il s’agit de passer d’une pratique qui se focalise sur la sécurité, l’uniformité et les questions médicales à une approche dirigée vers le résident en tant que personne (et non pas en tant que « patient »), vers la promotion de son bien-être (psychologique et physique) et de sa qualité de vie. Une importance particulière devrait être accordée aux relations entre les résidents et la nature, les animaux, les autres générations et, plus largement, la communauté.


Changer de perspective, en ne laissant plus le vieillissement cérébral aux mains d’une «maladie dévastatrice de fin de vie», c’est réduire les croyances ou attitudes négatives concernant le vieillissement cérébral (qui contribuent à accroître les difficultés des personnes), c’est changer profondément le regard que la personne âgée porte sur elle-même et que les autres lui adressent.

Il s’agit de concevoir une société dans laquelle les personnes âgées ont toute leur place, y compris quand elles ont des troubles cognitifs, et de considérer que, même en présence de difficultés cognitives importantes, la personne âgée conserve de la vitalité, une identité, un rôle dans la communauté. Cette conception différente du vieillissement sera d’autant plus facile à installer que les relations intergénérationnelles seront favorisées.  

 

Ce changement d’approche, qui refuse les diagnostics traditionnels, soulève indiscutablement des questions difficiles concernant les critères à partir desquels les personnes âgées seront prises en charge par les structures de soin, d’aide et d’accompagnement et sur base desquels les prestations seront remboursées.

Nous devrions cependant avoir assez d’imagination collective (politique) pour élaborer des propositions qui prennent en compte toute la complexité et les nuances du vieillissement cérébral, tout en garantissant des soins et des lieux d’hébergement de qualité à toutes les personnes âgées. Comme l’indiquent Peter Whitehouse et Daniel George « nous ne devrions pas laisser aux assureurs le pouvoir de dicter le type d’histoires que les personnes influentes du monde médical (notre « establishment » médical) racontent ensuite aux personnes âgées et à leur entourage. »

 

Martial Van der Linden et Anne-Claude Juillerat Van der Linden

 

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4 juin 2010 5 04 /06 /juin /2010 23:05

La présence de l’allèle E4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) est considérée comme un facteur de risque important de la « maladie d’Alzheimer »,  mais peu de recherches ont examiné dans quelle mesure ce génotype ApoE pouvait moduler le phénotype de cette « maladie ». 

 

Partant des données qui ont montré l’importante hétérogénéité des déficits cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer » (voir notre chronique « Le diagnostic de la prétendue " maladie d’Alzheimer " repose-t-il sur des critères valides ? »),  Wolk et al. (2010) ont comparé les différences dans le fonctionnement cognitif et la topographie de l’atrophie corticale régionale chez des personnes ayant une « maladie d’Alzheimer » légère à très légère, porteuses (n=67) ou non (n=24) de l’allèle E4.

 

Seules ont été sélectionnées (et nous reviendrons sur cette question), les personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » et qui présentaient à l’examen du liquide céphalorachidien les caractéristiques considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (signant une présence significative de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires).

 

Les résultats de cette recherche indiquent que les porteurs de l’allèle E4 montrent des troubles plus importants que les non-porteurs dans une tâche de mémoire épisodique (de mots), et plus spécifiquement dans le taux de rétention des mots après 30 minutes, ainsi que dans une mesure de discrimination (d’) en reconnaissance, alors que la performance des deux groupes en rappel immédiat n’est pas significativement différente. Par contre, les non-porteurs de l’allèle E4 obtiennent des performances significativement moins bonnes que les porteurs au test du Trail Making (une mesure, entre autres, de la flexibilité cognitive), à l’empan de chiffres à l’envers (une mesure de la mémoire de travail), ainsi qu’en dénomination d’images. Aucune différence significative entre les groupes n’est cependant observée à une tâche de fluence verbale sémantique (animaux et végétaux), à l’empan à l’endroit et à une tâche de substitution chiffres/symboles.

 

Par ailleurs, les porteurs de l’allèle E4 montrent une atrophie temporale mésiale plus importante que les non-porteurs alors que les non-porteurs montrent une atrophie frontopariétale plus importante que les porteurs.

 

Les auteurs interprètent ces résultats en suggérant que le génotype de l’ApoE module le phénotype clinique de la « maladie d’Alzheimer » via son influence sur des réseaux cérébraux à grande échelle (voir la fin de notre chronique « Le diagnostic de la prétendue " maladie d’Alzheimer " repose-t-il sur des critères valides ? ») : respectivement, le réseau de la mémoire épisodique pour les porteurs de l’allèle E4 et l’interaction entre le réseau « attentionnel dorsal » et le système de « contrôle frontopariétal » pour les non-porteurs.

 

Ces résultats, au demeurant intéressants, méritent néanmoins plusieurs commentaires. Ainsi, comme l’indiquent d’ailleurs les auteurs eux-mêmes :

 

- d’autres facteurs génétiques (outre le gène de l’ApoE) et non-génétiques (éducation, différences interindividuelles dans les capacités cognitives prémorbides, problèmes médicaux prémorbides, etc.) peuvent influencer le profil cognitif et la topographie des atteintes cérébrales.

 

- les mécanismes par lesquels l’ApoE produit la dissociation observée sont loin d’être clairement établis et différents modes d’action ont été invoqués, comme, par exemple, outre un rôle dans la production et le dépôt de la béta-amyloïde  ainsi que dans la réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation neuronale, un rôle dans la plasticité synaptique, la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, un mauvais métabolisme du glucose, etc. (voir Kim, Basak, & Holtzman, 2009).

 

- la (relative) préservation de certaines fonctions cognitives et régions cérébrales observée chez les porteurs de l’allèle E4 est également loin d’être claire. En effet, des études d’autopsie ont mis en évidence une distribution topographique de plaques amyloïdes similaire chez les porteurs de l’allèle E4 et chez les non-porteurs, mais avec, chez les porteurs, des dépôts de plaques amyloïdes plus importants et plus étendus dans les régions néocorticales, y compris dans les lobes frontaux et pariétaux (par ex., Drzezga et al., 2009).  Il s’ensuit que l’atrophie moins importante de ces régions chez les porteurs de l’allèle E4 semble être sous-tendue par d’autres mécanismes que les plaques amyloïdes. Il faut d’ailleurs rappeler que le rôle causal primaire des plaques séniles (et de la protéine bêta-amyloïde) et des dégénérescences neurofibrillaires (et de la protéine tau) dans la détérioration cérébrale et les déficits cognitifs des personnes âgées est fortement contesté par certains (Castellani et al., 2009 ; Mondragón-Rodriguez et al., 2010)  

 

Il est un dernier point sur lequel nous aimerions nous arrêter quelque peu. Cela concerne le fait que n’ont été retenues dans cette étude que les personnes présentant une « maladie d’Alzheimer » légère ou très légère, qui montraient à l’examen du liquide céphalorachidien les caractéristiques considérées comme typiques de cette prétendue « maladie». Les auteurs justifient ce choix par le souhait de limiter les erreurs de diagnostic. Il s’agit là, selon nous, d’un élément contestable dans la mesure où ce biomarqueur est censé refléter la présence de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires, dont le rôle causal principal dans la dégénérescence cérébrale ne fait pas l’unanimité. Par ailleurs, l’identification de ce biomarqueur s’effectue sur des personnes ayant reçu un diagnostic clinique dont la validité est très sujette à caution. On sait en outre que les personnes âgées avec troubles cognitifs présentent fréquemment des atteintes cérébrales multiples (incluant non seulement des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires, mai aussi des atteintes vasculaires, des corps de Lewy, etc.) et que bon nombre de personnes « non-démentes » ont suffisamment de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires pour recevoir le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » (voir Fotuhi et al., 2009).

 

En caricaturant à peine, on se trouve ainsi devant un raisonnement complètement circulaire dans lequel les biomarqueurs diagnostiques (et notamment l’analyse du liquide céphalorachidien) sont censés permettre l’identification d’une « maladie d’Alzheimer », laquelle est, faute d’autres critères indépendants valides, définie par la présence de ces biomarqueurs. Comme l’indiquent Blennov et Zetterberg (2010), nous devrions (peut-être disent-ils ; certainement dirions-nous) arrêter d’utiliser le terme de biomarqueurs de « maladie d’Alzheimer » et reconnaître que les biomarqueurs, quand leur rôle causal dans les atteintes cérébrales est établi et que leur mesure s’est avérée fiable, reflètent des mécanismes généraux qui peuvent se présenter de façon variable selon les cas et dans des combinaisons également variables, chez des personnes âgées présentant des difficultés cognitives plus ou moins importantes.

 

En conclusion, les résultats obtenus par Wolk et al. (2010) concernant l’influence de la présence ou non de l’allèle E4 du gène de l’ApoE sur le fonctionnement cognitif et la topographie des atteintes cérébrales confirment une fois de plus l’hétérogénéité de la prétendue « maladie d’Alzheimer » et montrent le rôle que semble jouer le génotype de l’ApoE dans cette hétérogénéité. Cependant, les auteurs reconnaissent la complexité des mécanismes qui gouverne cette hétérogénéité, et aussi la complexité du rôle du gène de l’ApoE.

 

Plus fondamentalement, il s’agirait maintenant de tirer les implications de ces constats, ainsi que de la faible validité du diagnostic de « maladie d’Alzheimer », pour s’affranchir de ce concept et pour examiner la contribution du génotype de l’ApoE, en conjonction avec d’autres facteurs, chez les personnes âgées présentant des difficultés cognitives plus ou moins importantes, sans a priori de type catégoriel (« kraepelinien »).

 

ApoE.jpg 

 

Blennow, K., & Zetterberg, H. (2010). Is it time for biomarker-based diagnostic criteria for prodromal Alzheimer’s disease? Alzheimer’s Research and Therapy, 2, 8.

Castellani, R.J., Zhu, X., Lee, H.-G., Smith, M.A., & Perry, G. (2009). Molecular pathogenesis of Alzheimer’s disease: Reductionist versus expansionist approaches. International Journal of Molecular Sciences, 10, 1386-1406.

Drzezga, A., Grimmer, T., Henriksen, G., Mühlau, M., Perneczky, R., Miederer, I., Praus, C., Sorg, C., Wohlschläger, A., Riemenschneider, M., Wester, H.J., Foerstl, H., Schwaiger, M., & Kurz, A. (2009). Effect of ApoE genotype on amyloid plaques load and gray matter volume in Alzheimer disease. Neurology, 72, 1487-1494.

Fotuhi, M., Hachinski, V., & Whitehouse, P. (2009). Changing perspectives regarding late-life dementia. Nature Reviews Neurology, 5, 649-658.

Kim, J., Basak, J.M., & Holtzman, D:M: (2009). The role of Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease. Neuron, 63, 287-303.

Mondragón-Rodriguez, S., Basurto-Islas, G., Lee, H.-G., Perry, G., Zhu, X., Castellani, R.J., & Smith, M.A. (2010). Causes versus effects: The increasing complexities of Alzheimer's disease pathogenesis. Expert Review of Neurotherapeutics, 10, 683-691.

Wolk, D.A., Dickerson, B.A., & The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2010). Apoliprotein E (ApoE) genotype has dissociable effects on memory and attentional-executive network function in Alzheimer’s disease. PNAS, sous presse.

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1 juin 2010 2 01 /06 /juin /2010 13:24

De nombreuses études épidémiologiques ont montré que les facteurs de risque vasculaires et les troubles vasculaires  (par ex., hypertension, diabète, lésions vasculaires) étaient associés à un risque accru de démence et notamment de maladie  d’Alzheimer.

 

Dans une étude récente, Qiu et al. (2010) ont suivi sur une période de 9 ans et selon une procédure d’évaluation standardisée (administrée 3 fois) un échantillon de 1270 personnes âgées de 75 ans et plus,  afin de détecter l’apparition d’une « démence » et en particulier d’une « maladie d’Alzheimer ».

 

L’intérêt de cette étude est d’avoir examiné deux profils de risques / troubles vasculaires :

* Un profil d’athérosclérose sur base de 3 caractéristiques : 1) pression systolique ≥ 160mmHg, 2) diabète/pré-diabète, 3) accident vasculaire cérébral.

*  Un profil d’hypoperfusion cérébrale sur base de 3 caractéristiques : 1) pression diastolique < 70mmHg, 2) pression pulsée < 70 mmHg, 3) insuffisance cardiaque.

 

Durant la période de suivi, 428 personnes ont développé une « démence » dont 328 une « démence d’Alzheimer ».

 

Les résultats montrent qu’un nombre plus élevé de risques / troubles vasculaires (de 0 à 6 caractéristiques pour le score global et de 0 à 3 pour les scores correspondant à chacun des deux profils) est lié à un risque croissant de « démence » et de « maladie d’Alzheimer ». Par ailleurs les deux profils de risques / troubles vasculaires sont associés à un risque accru de « démence et de « maladie d’Alzheimer », indépendamment l’un de l’autre.

 

Ces données suggèrent que les risques / troubles vasculaires sont impliqués dans les processus physiopathologiques des aspects problématiques du vieillissement cérébral (des problèmes « démentiels ») via deux voies distinctes, bien qu’interdépendantes.  

 

 

Qiu, C., Xu, W., Winblad, B., & Fratiglioni, L. (2010). Vascular risk profiles for dementia and Alzheimer’s disease in very old people: A population-based longitudinal study. Journal of Alzheimer’s Disease, 20, 293-300.  

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30 mai 2010 7 30 /05 /mai /2010 23:00

La plupart des modèles actuels de prédiction du risque de « démence » ne permettent pas de distinguer efficacement (avec une haute sensibilité ET une haute spécificité) les personnes à risque de développer une démence des personnes qui ne le sont pas. 

C’est la conclusion sans équivoque à laquelle ont abouti récemment Stephan et al. (2010) dans un article publié dans la revue Nature Reviews. Neurology, après un examen des résultats de 25 études sélectionnées selon des critères stricts.

Cette conclusion vaut :

* tant pour les études qui se sont focalisées sur le concept de « Mild Cognitive Impairment, MCI » (Trouble cognitif léger), dans ses différentes définitions (voir notre chronique « Pour en finir avec le diagnostic catégoriel de MCI »)

 

* que pour les études menées sur la population âgée dans son ensemble et qui ont utilisé des modèles de prédiction fondés sur un examen neuropsychologique (avec différentes combinaisons de tests cognitifs ou de scores factoriels) ou des données démographiques (âge, genre, éducation), des données concernant le style de vie (par ex., l’activité physique) et des données relatives à la santé autour de la cinquantaine  (par ex., la pression systolique).

Les prédictions les plus élevées sont celles issues de modèles qui ont incorporé diverses sources d’information relatives à de multiples facteurs de risque (les performances cognitives, les facteurs en lien avec la santé et le style de vie, les données de neuroimagerie et de génétique, l’évaluation subjective par les proches).

Les constats de Stephan et al. confortent l’idée selon laquelle les aspects problématiques du vieillissement cérébral sont déterminés par de multiples facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux environnementaux), associés selon des combinaisons variées.

Il faut enfin noter qu’aucune étude examinée par Stephan et al. n’a fourni d’information concernant la prédiction de la vitesse de progression de la « démence » chez les individus à risque (voir notre chronique « L’hétérogénéité de la soi-disant maladie d’Alzheimer : de nouvelles preuves ») et de la probabilité de transition inverse (passer d’état « à risque » à catégorie « non à risque »). On peut aisément supposer que la prise en compte de ces deux dimensions rendrait encore plus faible l’efficacité prédictive des modèles testés…

Blossom 

 

La Dre Blossom Stephan, chercheuse au centre de recherche interdisciplinaire de l'Université de Cambridge, Cambridge Neuroscience.


Stephan, B.C.M., Kurth, T., Matthews, F.E., Brayne, C., & Dufouil, C. (2010). Dementia risk prediction in the population: are screening models accurate? Nature Reviews. Neurology, sous presse.

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28 mai 2010 5 28 /05 /mai /2010 23:05

« L’étiologie de la démence liée à l’âge est plus complexe que ce que nous pensons ». C’est le titre d’un article récent dans lequel McDonald et al. (2010), se fondant sur une présentation de recherches effectuées tant chez l’humain que chez l’animal, défendent l’idée selon laquelle l’étiologie de la démence liée à l’âge est hétérogène et implique de multiples facteurs en interaction (voir également McDonald, 2002, pour une présentation préalable de cette conception). Les auteurs indiquent que la plupart des chercheurs doivent savoir intuitivement que la « démence » est multifactorielle, mais qu’ils ne prennent pas complètement en compte les implications de ce constat.

 

Leur conception théorique propose que la démence liée à l’âge est la conséquence d’interactions entre diverses combinaisons de facteurs, incluant les facteurs génétiques, les plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires, les modifications dans les neurotransmetteurs, les anomalies vasculaires, les hormones de stress, les rythmes circadiens, les crises d’épilepsies, les traumatismes crâniens, les prions, les oestrogènes, l’apoptose, le stress oxydatif, les toxines environnementales ou encore le métabolisme du glucose.

 

Ces facteurs sont divisés en facteurs passifs, qui créent un environnement neuronal rendant les neurones plus sensibles à des agents ou forces nuisibles, et en facteurs actifs, qui sont précisément ces agents et forces nuisibles pouvant produire la mort neuronale. Les auteurs prédisent qu’une combinaison d’au moins un facteur de chaque catégorie serait requise pour produire des problèmes cérébraux significatifs. Une personne soumise à des facteurs multiples des deux catégories présenterait des problèmes cérébraux plus importants. Ils indiquent cependant que beaucoup de facteurs peuvent avoir des composantes à la fois passives et actives, ce qui rend la distinction entre facteurs passifs et actifs quelque peu artificielle. Les auteurs présentent des exemples tirés de leurs propres recherches menées sur l’animal et sur les dysfonctionnements hippocampiques pour montrer la pertinence d’une telle approche 

 

Une prédiction de cette conception est que différentes combinaisons de facteurs activeront des mécanismes différents de dysfonctionnement cérébral. En outre, deux personnes pourraient présenter des symptômes cliniques similaires, tout en ayant des combinaisons de facteurs différentes.

 

Cette approche des déclins cognitifs liés à l’âge est évidemment encore loin d’avoir abouti à un ensemble de conclusions indiscutables, en particulier chez l’humain, mais elle constitue un signe de plus montrant la nécessité d’assumer réellement la complexité du vieillissement cérébral (voir également Fotuhi et al., 2009 ;  Mondragón-Rodriguez et al., 2010). Les auteurs insistent aussi sur l’importance qu’il y a à intensifier la recherche concernant le rôle de différentes combinaisons et interactions de facteurs dans les déficits cognitifs liées à l’âge et à explorer les mécanismes développementaux qui pourraient contribuer à la présence de certaines combinaisons de facteurs durant la vieillesse.

 

rmcdonald.jpg 

 

 

 

Robert McDonald


Fotuhi, M., Hachinski, V., & Whitehouse, P. (2009). Changing perspectives regarding late-life dementia. Nature Reviews Neurology, 5, 649-658.

McDonald, R.J. (2002). Multiple combinations of co-factors produce variants of age-related cognitive decline: a theory. Canadian Journal of Experimental Psychology, 56, 221-239.

McDonald, R.J., Craig, L.A., & Hong, N.S. (2010). The etiology of age-related dementia is more complicated that we think. Behavioural Brain Research, sous presse.

Mondragón-Rodriguez, S., Basurto-Islas, G., Lee, H.-G., Perry, G., Zhu, X., Castellani, R.J., & Smith, M.A. (2010). Causes versus effects : The increasing complexities of Alzheimer's disease pathogenesis. Expert Review of Neurotherapeutics, 10, 683-691.

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23 mai 2010 7 23 /05 /mai /2010 23:05

En 2007, Dubois et al. ont proposé (à des fins de recherche) une révision des critères de diagnostic de la prétendue « maladie d’Alzheimer ». Le critère essentiel est la présence d’un trouble de la mémoire épisodique incluant :

 

- un changement progressif dans le fonctionnement mnésique rapporté par le patient ou un proche, sur une période de plus de 6 mois ;

- un trouble objectivé à un test de mémoire épisodique, consistant généralement en un déficit en rappel libre, qui ne s’améliore pas significativement suite à la présentation d’indices de récupération ou d’une situation de reconnaissance, et après que la réalisation d’un traitement adéquat de l’information durant l’encodage ait été contrôlée ; il s’agit donc d’une difficulté spécifiquement mnésique à former et donc à récupérer un souvenir épisodique ,

- le fait que ce déficit de mémoire épisodique peut être isolé ou associé à d’autres changements cognitifs, au début de la « maladie » ou à mesure qu’elle progresse.

 

Dubois et al. (2007) ajoutent une série de caractéristiques qui doivent venir en appui à ce critère principal, dont notamment la présence en RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) d’une atrophie temporale interne (de l’hippocampe, du cortex entorhinal et de l’amygdale), censée correspondre au profil de trouble de mémoire épisodique postulé.

 

De nombreuses données neuropsychologiques indiquent que le critère principal proposé par Dubois et al. possède en fait une très faible validité :

 

- Les personnes âgées ayant reçu le diagnostic de la « maladie d’Alzheimer » (y compris les personnes présentant les signes neuropathologiques supposés être caractéristiques de cette « maladie ») présentent en fait des déficits cognitifs extrêmement variés. En particulier, un nombre non négligeable de ces personnes montrent un profil de trouble disproportionné pour un domaine cognitif autre que la mémoire épisodique : dysfonctionnements visuels, problèmes praxiques et visuo-spatiaux, troubles du langage, troubles exécutifs, etc. (voir par exemple, Stopford et al., 2008; Galton et al., 2000; Johnson et al., 1999).

 

- Des données montrent que ce qui différencie le mieux des personnes âgées « normales » des personnes à un stade débutant (CDR 0.5) de la « maladie d’Alzheimer », au-delà des mesures psychométriques classiques (en particulier des mesures de mémoire épisodique), c’est un déficit d’attention contrôlée, qui, notamment au plan mnésique, empêche d’exclure (d’inhiber) des  informations distractrices hautement familières (Chi-Sing et al., 2010 ; voir également Balota et al., 2010, pour la mise en évidence, via une tâche de Stroop, du rôle des mécanismes d’attention contrôlée ou de contrôle exécutif dans la transition du vieillissement normal à la « maladie d’Alzheimer). 

 

- Salthouse et Becker (1998) ont mis en évidence qu’une partie importante des effets de la «  maladie d’Alzheimer » sur différentes variables cognitives était la conséquence d’un facteur cognitif général, dont les auteurs ont postulé qu’il était de nature exécutive (ou en lien avec l’attention contrôlée). Plus récemment, Johnson et al. (2008) ont observé que tant les performances de personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » que celles de personnes âgées sans « démence » étaient les mieux représentées par un modèle unique constitué d’un facteur cognitif général  et de facteurs cognitifs spécifiques (dont un facteur de mémoire verbale). Le déficit affectant le facteur cognitif général était le meilleur prédicteur de la « démence » et les déficits concernant les facteurs spécifiques montraient une plus grande variabilité dans le groupe de « patients Alzheimer » que chez les personnes de contrôle, indiquant ainsi la présence de différences interindividuelles plus importantes chez les « patients».

 

- Il est intéressant de noter qu’un problème d’attention contrôlée est aussi considéré comme une caractéristique du vieillissement dit normal (Hasher & Zacks, 1988). En outre, Aretouli et Brandt (2010) ont récemment montré que tous les sous-types de MCI (Mild Cognitive Impairment; Trouble cognitif Léger) étaient associés à des difficultés dans les activités de la vie quotidienne (contrairement d’ailleurs à ce qu’exigent les critères classiques du MCI) et que seul un score composite de fonctionnement exécutif (en lien avec l’attention contrôlée) contribue significativement au statut fonctionnel de ces personnes dans la vie quotidienne, et ce après avoir pris en compte les facteurs démographiques, de santé et d’autres facteurs cognitifs.

 

On se trouve donc face à un tableau de soi-disant « maladie d’Alzheimer » dans lequel semblent coexister une hétérogénéité des déficits (avec, dans certains cas, la présence de déficits  disproportionnés pour un domaine cognitif autre que la mémoire épisodique) et une atteinte d’un facteur général (exécutif ou d’attention contrôlée), atteinte qui constitue également une caractéristique du vieillissement normal et des sous-types de MCI...

 

Ces données plaident plutôt en faveur d’une approche qui considère le vieillissement cérébral en terme de continuum (et non plus en termes de catégories de « maladie d’Alzheimer » ou autres et de « MCI ») et qui tente d’identifier les facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux, environnementaux) impliqués dans l’atteinte, plus ou moins progressive et rapide, d’un facteur général, ainsi que dans la présence concomitante de déficits disproportionnés et plus ou moins progressifs affectant certains domaines cognitifs, variables selon les personnes.

 

Dans cette perspective, plutôt que de suivre une approche strictement localisatrice, il pourrait s’avérer plus pertinent d’explorer les facteurs pouvant contribuer à une réduction, plus ou moins progressive et rapide, de la coordination (de l’intégration) de l’activité cérébrale entre différents systèmes cérébraux de haut niveau. Andrews-Hanna et al. (2007) ont en effet mis en évidence une réduction marquée de cette coordination avec l’avancée en âge et ont montré que cette réduction s’accompagnait de difficultés cognitives dans différents domaines. Plus spécifiquement, il s’agirait d’explorer les variations de cette réduction de coordination dans le vieillissement en prenant en compte la contribution possible de différents facteurs.

 

Il s’avérerait aussi particulièrement intéressant d’examiner dans quelle mesure il existe une fragilité développementale de certains réseaux cérébraux (différents selon les personnes), qui pourrait rendre compte, en interaction avec d’autres facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux et environnementaux), de la présence de déficits disproportionnés et progressifs dans certains domaines cognitifs. Dans cette voie, Mesulam (2007) a montré qu’une histoire personnelle ou familiale de dyslexie pouvait être un facteur de risque pour le développement d’une aphasie progressive primaire (voir également  Geschwind et al., 2001, pour des données suggérant l’existence d’un lien entre une fragilité préalable des fonctions exécutives et le diagnostic de « démence fronto-temporale »). Ces données de Mesulam et de Geschwind et al. ont toutefois été recueillies dans le contexte d’une approche catégorielle (kraepelinienne) du vieillissement cérébral. Nous suggérons plutôt d’aborder cette question dans la perspective d’un continuum, en explorant les relations entre une vulnérabilité développementale pouvant affecter différents domaines cognitifs et d’autres facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux et environnementaux), et ce afin d’appréhender au mieux la complexité ainsi que les nuances du vieillissement cérébral et d’éviter la démarche absurde et pathologisante consistant à établir des catégories et des sous-types de MCI, pré-MCI, pré-pré-MCI, etc. (voir notre chronique « Pour en finir avec le diagnostic catégoriel de MCI »).

 

Enfin, il s’agirait aussi de prendre en compte les capacités de compensation des personnes âgées, permettant le développement de circuits neuronaux complémentaires et/ou alternatifs (Park & Reuter-Lorenz, 2009) et d’examiner les facteurs qui modulent ces capacités de compensation (et qui contribuent ainsi aux différences interindividuelles).

 

Nous reviendrons sur ces différentes pistes de recherche, de façon plus détaillée, dans de futures chroniques.             

 

Andrews-Hanna, J.R., Snyder, A.Z., Vincent, J.L., Lustig, C., Head. D., Raichle, M.E., & Buckner, R.L. (2007). Disruption of large-scale brain systems in advanced aging. Neuron, 56, 924-935.

Aretouli, E., & Brandt, J. (2010). Everyday functioning in mild cognitive impairment and its relationship with executive cognition. International Journal of Geriatric Psychiatry, 25, 224-233.

Balota, D.A., Tse, C.-S., Hutchinson, K.A., Spieler, D.H., Duchek, J.M., & Morris, J.C. (2010). Predicting conversion to dementia of the Alzheimer’s type in a healthy control sample: The power of errors in Stroop color naming. Psychology and Aging, 25, 208-218.

Dubois, B., Feldman, H.H., Jacova, C., DeKosky, S.T., Barberger-Gateau, P., Cummings, J., Delacourte, A., Galasko, D., Gauthier, S., Jicha, G., O’Brien, J., Pasquier, F., Robert, Ph., Rossor, M., Salloway, S., Stern, Y., Visser, P.J., & Scheltens, Ph. (2007). Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurology, 6, 734-746.

Galton, C.J., Patterson, K., Xuereb, J.H., & Hodges, J.R. (2000). Atypical and typical presentations of Alzheimer’s disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases. Brain, 123, 484-498.

Geschwind, D.H., Robidoux, J., Alarcon, M., Miller, B.L., Wilhelmsen, K.C., Cummings, J. L., Nasreddine, Z.S. (2001). Dementia and neurodevelopmental predisposition: Cognitive dysfunction in presymptomatic subjects precedes dementia by decades in frontotemporal dementia. Annals of Neurology, 50, 741-746.

Hasher, L. & Zacks, R.T. (1988). Working memory, comprehension and aging: A review and a new view. In G.H. Bower (Ed.), The psychology of learning and motivation: Advances in research and theory (pp. 193-225). San Diego, CA: Academic Press.

Johnson, D.K., Storandt, M., Morris, J.C., Langford, Z.D., & Galvin, J.E. (2008). Cognitive profile in dementia. Alzheimer’s disease vs healthy brain aging. Neurology, 25, 1783-1789.

Johnson J.K., Head, E., Kim, R., Starr, A., & Cotman, C.W. (1999). Clinical and pathological evidence for a frontal variant of Alzheimer disease. Archives of Neurology, 56, 1233-1239.

Mesulam, M.-M. (2007). Primary progressive aphasia: A language-based dementia. The New England Journal of Medicine, 349, 1535-1542.

Park, D.C., & Reuter-Lorenz, P. (2009). The adaptive brain: Aging and neurocognitive scaffolding. Annual Review of Psychology, 60, 173-196.

Salthouse, A.T., & Becker, J.T. (1998). Independent effects of Alzheimer’s disease on neuropsychological functioning. Neuropsychology, 12, 242-252.

Stopford, C.L., Snowden, J.S., Thompson, J.C., & Neary, D. (2008). Variability in cognitive presentation of Alzheimer’s disease. Cortex, 44, 185-195.  

Tse, C.-S., Balota, D.A., Moynan, S.C., Duchek, J.M., & Jacoby, L.L. (2010). The utility of placing recollection in opposition to familiarity in early discrimination of healthy aging and very mild dementia of the Alzheimer’s type. Neuropsychology, 24, 49-67.

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16 mai 2010 7 16 /05 /mai /2010 23:31

Il n’existe pas vraiment de consensus concernant les critères à utiliser pour le diagnostic du soi-disant « Mild Cognitive Impairment » (Trouble Cognitif Léger). Dans un travail récent, Kochan et al. (2010) ont ainsi examiné dans quelle mesure l’utilisation de différents types de critères avait un effet sur la prévalence du MCI et ils ont également exploré la comparabilité de différents types de critères.


Pour ce faire, ils ont administré  une batterie de tests neuropsychologiques à 987 personnes âgées de 70 à 90 ans, cliniquement « non démentes » selon le DSM-IV (95% d’entre elles ayant des plaintes cognitives subjectives). Les tests évaluaient quatre domaines : la mémoire, le langage, l’attention/la vitesse de traitement et les fonctions exécutives. La présence d’un trouble cognitif était déterminée en utilisant des variantes de deux paramètres : le caractère plus ou moins strict du seuil psychométrique pour établir un trouble (- 1 écart-type [ET], en dessous des normes ; -1.5 ET ; - 2 ET) ; le nombre de mesures déficitaires dans un domaine cognitif pour qu’un trouble soit déterminé (≥1 mesures ; ≥ 2 mesures ; un score composite). Sur base de ces deux règles, les personnes ont été catégorisées selon qu’elles étaient normales ou déficitaires sur le plan cognitif, qu’elles présentaient un ou plusieurs domaines cognitifs perturbés et que le domaine mnésique était affecté (amnésique) ou non (non amnésique). Une comparaison a en outre été réalisée entre les personnes parlant couramment l’anglais (avant l’âge de 10 ans) et les personnes ayant appris la langue anglaise (après l’âge de 10 ans).

 

Les résultats montrent que la prévalence d’un trouble cognitif varie de 66.9% pour le critère le plus libéral (≥ 1 mesure(s) ; - 1 ET) à 3.8 % pour le critère le plus strict (≥ 2 mesures ; - 2 ET) !!! En utilisant les critères les plus stricts, le sous-type « domaine déficitaire unique » est le plus fréquent, alors que, pour le critère le plus libéral, c’est le sous-type « domaines multiples/amnésique» qui a la prévalence la plus élevée. Si l’on adopte un score composite par domaine, c’est le domaine « unique/non amnésique » qui a la prévalence la plus élevée, vraisemblablement du fait que le domaine « mémoire » était comparé à plusieurs domaines non-mnésiques (langage, attention/vitesse de traitement, fonctions exécutives).


De plus, l’accord entre les différents critères est faible à modéré. Cette faible consistance a l’impact le plus important sur la classification en sous-types de MCI : ainsi, si l’on change la rigueur des critères (via une modification touchant le nombre de mesures déficitaires par domaine ou le seuil pour établir un trouble), un grand nombre de personnes sont requalifiées comme normales ou vont être reclassées dans des sous-types différents. Accroître la rigueur des critères conduit à de hauts niveaux de reclassification, en particulier en faisant passer le sous-type « domaine unique » à la classification « normal ». Diminuer la rigueur conduit à un haut niveau de reclassification du sous-type « domaine unique » au sous-type « domaines multiples » et de la classification « normal » à « domaine unique » voire même à « domaines multiples ».


Le fait de changer de source de données normatives (soit des normes publiées, soit les données de l’échantillon testé avec ajustement pour l’âge, le genre et le niveau d’éducation) conduit également à des problèmes de consistance. Ainsi, utiliser les données normatives publiées conduit à des taux élevés de troubles pour certains tests et à de faibles taux pour d’autres tests. On sait que les caractéristiques démographiques telles que l’âge, le genre et le niveau d’éducation influencent fortement la performance cognitive. Or, les données normatives dérivées d’échantillons publiés différents n’utilisent pas toujours les mêmes ajustements. Par ailleurs, les échantillons normatifs ayant conduit à des données publiées n’étaient pas nécessairement tous parfaitement appariés à l’échantillon des personnes évaluées dans l’étude. Dans cette perspective, il est à relever que les résultats de l’étude montrent une fréquence plus élevée de troubles, à travers tous les domaines cognitifs, chez les personnes moins fluentes en anglais…

 

 

D’autres données récentes se sont accumulées pour confirmer la faible validité du concept de MCI et de ses sous-types. Ainsi, Saunders et Summers (2010) montrent que 83 % d’un groupe de 60 personnes ayant reçu le diagnostic classique de MCI-domaine unique/amnésique (à savoir des plaintes mnésiques corroborées par un proche, un trouble objectivé à un test de mémoire épisodique en l’absence d’autre dysfonctionnement cognitif) présentent en fait, quand on leur administre des tests sensibles et spécifiques, des difficultés dans d’autres domaines cognitifs (difficultés attentionnelles, problèmes de mémoire de travail, problèmes sémantiques). Par ailleurs, 35 % des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI « subjectif » (à savoir des plaintes mnésiques corroborées par un proche, pas de trouble objectivé à un test de mémoire épisodique, un fonctionnement cognitif général normal) montrent également des troubles de l’attention et de la mémoire de travail.


Interpréter un score à un test cognitif : éléments psychométriques


D’une manière plus générale, l’interprétation d’une performance à une tâche cognitive (neuropsychologique) doit tenir compte de très nombreux paramètres psychométriques (Brooks et al., 2009) :


- l’adéquation de l’échantillon normatif ;

- la forme de la distribution ;

- la fiabilité des mesures ;

- l’ampleur du score et son rang dans la distribution ;

- la présence d’effets-plancher/plafond ;

- la variabilité des scores et la prévalence normale de scores faibles.


En ce qui concerne le dernier point, il a en effet été fréquemment montré que, quand une batterie de plusieurs tests est administrée à une population « normale », la présence de scores faibles est courante. Ainsi, par exemple, Brooks et al. (2008) ont observé que, dans un échantillon de personnes âgées de 55 à 87 ans (issues de l’échantillon utilisé pour l’étalonnage de l’Echelle de Wechsler Mémoire, WMS-III), 26% des personnes obtenaient un ou plusieurs scores de mémoire (parmi les 8 scores examinés) égaux ou inférieurs au centile 5 (c’est-à-dire -1.5 ET). Quand les scores étaient ajustés selon les caractéristiques démographiques (genre, ethnicité, éducation), 39% des personnes obtenaient un score égal ou inférieur au centile 5. En fait, le nombre de scores faibles dans une population « normale » dépend du critère choisi pour déterminer la présence d’un trouble, du nombre de tests administrés, de certaines caractéristiques démographiques ou encore du niveau intellectuel (voir Brooks et al., 2009).


La performance à un test cognitif dépend de très nombreux facteurs


Outre les contraintes psychométriques liées à l’interprétation d’un score à une tâche cognitive (neuropsychologique), il faut ajouter que :


* la performance à un test cognitif peut être influencée par de très nombreux facteurs autres que ceux en lien avec une prétendue atteinte cérébrale, tels que l’anxiété et les inquiétudes (et les tentatives de les supprimer), le stress, la dépression et les ruminations, les troubles du sommeil, les médicaments (voir notre rubrique du 5 mai 2010, «Une raison de plus de se méfier du diagnostic de MCI »), l’adhésion aux stéréotypes négatifs sur le fonctionnement cognitif, etc.


* la performance à un test cognitif est déterminée par des processus multiples, autres que les processus censés représenter le domaine cognitif d’intérêt ; ainsi, la performance à un test de mémoire épisodique peut être influencée par la vitesse de traitement, l’attention sélective, les capacités perceptives, les fonctions exécutives, des processus mnésiques non épisodiques, etc.


* les performances à différentes tâches censées évaluer un domaine cognitif particulier sont déterminées par différents types de processus, intervenant de façon différente selon les tâches ; ainsi, par exemple, en ce qui concerne la mémoire épisodique, les performances à des tâches de rappel de récit, de paires de mots associés et de rappel libre/indicé de mots dépendent, de façon variable selon les tâches, de différents mécanismes mnésiques et non mnésiques : ceci rend très difficile la mise en relation de la performance avec un déficit spécifique et une atteinte cérébrale associée, ainsi que la comparaison entre ces tâches.


* les tests cognitifs sont très éloignés des situations de la vie quotidienne et de la réalisation des buts personnels (voir notre rubrique du 2 mai 2010, « Pour une autre manière d’aborder les effets de la prévention sur le vieillissement cérébral »).


A l’évidence, il existe bien peu d’études portant sur le soi-disant « MCI » qui décrivent de façon détaillée les caractéristiques psychométriques de leurs tâches cognitives, les soubassements théoriques qui ont conduit au choix de ces tâches ainsi que les caractéristiques de leurs données normatives...  


Le devenir des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI


La diversité des facteurs en jeu dans les difficultés cognitives des personnes âgées permet aisément de comprendre la multiplicité des évolutions des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI, et en particulier le fait qu’un grand nombre de ces personnes n’évoluent pas vers une « démence ».


Dans une étude visant à examiner le devenir, après 2 ans, de personnes classées selon 16 définitions différentes de MCI, Matthews et al. (2008) ont mis en évidence que le devenir dominant de ces personnes (au travers des définitions et après contrôle de l’âge) n’était pas la « démence », mais plutôt la stabilité, le retour à la normale ou une évolution non classifiable. Par ailleurs, la définition qui prédisait le mieux la « démence » était le MCI « domaines multiples (troubles mnésiques et non mnésiques) » : en d’autres termes, ce qui prédit le mieux le fait d’avoir des problèmes cognitifs dans plusieurs domaines (ce qui est au plus proche des critères diagnostiques de « démence »), c’est d’avoir eu quelque temps auparavant des problèmes cognitifs dans plusieurs domaines : quand quelqu’un a des difficultés cognitives progressives, il faut bien qu’elles aient commencé avant…


Dans une méta-analyse portant sur 41 études ayant effectué un suivi d’au moins 3 ans, Mitchell et Shiri-Feski (2009) montrent que la plupart des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI ne progressent pas vers la « démence », même après un suivi de 10 ans. Plus spécifiquement, ils montrent en effet que le taux annuel de conversion vers la « démence », envisagée selon certaines études uniquement dans son acception générique, est de 6.7% ; il est de 6.5% pour l’évolution vers la « maladie d’Alzheimer » et de 1.6% vers la « démence vasculaire » (les autres types de « démences » n’ayant pas pu être pris en compte, compte tenu de leur nombre trop faible)1. Par ailleurs, la proportion cumulée de conversion au fil des ans est globalement largement inférieure à 50 % ; dans les 6 études qui ont adopté un suivi de 5 ans ou plus, cette proportion est de 38.2%.  Ces données suggèrent qu’à moyen terme, la majorité des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI n’évoluent pas vers une « démence ». 


Conclusions


Il résulte de tous ces constats que :


* l’interprétation d’un score à un test cognitif exige la prise en compte de nombreuses caractéristiques psychométriques de la tâche et des données normatives ;


* la performance obtenue par une personne âgée à un test cognitif (neuropsychologique) est multidéterminée et son interprétation est dès lors très malaisée ;


* le score à un test cognitif ne fournit que des informations très partielles sur le fonctionnement quotidien d’une personne ;


* le concept de MCI, en tant que catégorie diagnostique, prédictrice de démence, est très peu valide et devrait être abandonné au profit d’une approche qui envisage les difficultés cognitives, plus ou moins importantes, et plus ou moins évolutives, liées à l’âge, dans le cadre d’un continuum et comme étant déterminées pas de très nombreux facteurs

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  1Notons que si l'on retient uniquement les études qui ont aussi pris en compte dans leurs critères la présence de plaintes cognitives subjectives, les taux annuels de conversion sont respectivement de 9,6%, 8,1% et 1,9%.


Brooks, B.L., Iverson, G.L., Holdnack, J.A., & Feldman, H.H. (2008). Potential for misclassification of mild cognitive impairment: A study of memory scores on the Wechsler Memory scale-III in healthy older adults. Journal of the International Neuropsychological Society, 14, 463-478.

Brooks, B.L., Strauss, E., Sherman, E. M. S., Iverson, G.L., & Slick, D.J. (2009). Developments in neuropsychological assessment: Refining psychometric and clinical interpretive methods. Canadian Psychology, 50, 196-209.

Kochan, N.A., Slavin, M.J., Brodaty, H., Crawford, J.D., Trollor, J.N., Draper, B., & Sachdev, P.S. (2010). Effect of different impairment criteria on prevalence of « objective » mild cognitive impairment in a community sample. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 18, 711-722.

Matthews, F.E., Blossom, C.M.S., McKeith, I.G., Bond, J., Brayne, C., and the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (2008). Two-year progression from mild cognitive impairment to dementia: To what extent do different definitions agree? Journal of the American Geriatrics Society, 56, 1424-1433.

Mitchell, A.J., & Shiri-Feskhi, M. (2009). Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia – meta-analysis of 41 robust inception cohort studies. Acta Psychiatrica Scandinavica, 119, 252-265.

 

Saunders, N.L., & Summers, M.J. (2010). Attention and working memory deficits in mild cognitive impairment. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 32, 350-357.   

 

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10 mai 2010 1 10 /05 /mai /2010 23:16

 

Dans une analyse critique des études qui ont exploré, jusqu’en mars 2008, les caractéristiques des personnes centenaires, Cevenini et al. (2008), du Département de Pathologie expérimentale de l’Université de Bologne, concluent que le phénotype du vieillissement est extrêmement hétérogène et peut être décrit comme une mosaïque complexe (voir la figure 1, extraite de l’article des auteurs), résultant de l’interaction, différente selon les organes, entre une diversité de variables environnementales, stochastiques et génétiques/épigénétiques : chaque personne âgée doit ainsi être considérée comme un « singleton » (un sujet unique). Aucun modèle ne peut donc, isolément, être envisagé comme l’étalon-or pour l’étude du vieillissement, y compris du vieillissement cérébral et il s’agit au contraire de prendre en compte la combinaison des résultats obtenus par différents modèles.

mosaique-copie-1

Représentation schématique de la mosaïque du vieillissement. Chaque pièce (indiquée par une couleur différente) est altérée différemment par le processus du vieillissement; le degré de cette altération (qui va de négligeable à modérée ou grave), ainsi que sa diffusion (homogène ou fragmentaire), sont indiqués par le nombre et la distribution des points noirs. Une telle mosaïque résulte des interactions complexes et particulières qui ont lieu entre quantité de variables spécifiques environnementales, stochastiques (aléatoires) et génétiques-épigénétiques, qui diffèrent non seulement entre les organes, mais également dans chaque type de tissu et de cellule qui constitue l’organe (tel que représenté par les pièces du puzzle).

 

Cevenini, E., Invidia, L., Lescai, F., Salvioli, S., Tieri, P., Castellani, G., & Franceschi, C. (2008). Humans models of aging and longevity. Expert Opinion on Biological Therapy, 8, 1393-1405.

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5 mai 2010 3 05 /05 /mai /2010 23:01

Bozoki et al. (2009) ont examiné les données concernant le fonctionnement cognitif de 243 personnes ayant reçu le diagnostic de maladie d'Alzheimer, enregistrées par le CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) entre 1987 et 1995 (soit avant la généralisation de l'utilisation de l'Aricept, premier inhibiteur de la cholinestérase ne requérant qu'une seule prise quotidienne). Ils ont constaté que 22% des personnes de cet échantillon présentaient une période de stabilité dans leur fonctionnement cognitif d'une durée moyenne de 3 ans et demi (de 3-7 ans). Ces résultats s'ajoutent à ceux qui ont mis en évidence les grandes différences interindividuelles dans les profils de déficits cognitifs, ainsi que la diversité des lésions neuropathologiques observées dans la soi-disant maladie d'Alzheimer.

 

Bozoki, A.C., An, H., Bozoki, E.S., & Little, R.J. (2009). The existence of cognitive plateaus in Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 5, 470-478.

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