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A propos des auteurs

  • Martial Van der Linden est docteur en psychologie, professeur honoraire de neuropsychologie et psychopathologie aux Universités de Genève et de Liège. Une partie de ses travaux est consacrée aux effets du vieillissement sur le fonctionnement dans la vie quotidienne, et ce, dans une perspective plurifactorielle et intégrative.
  • Anne-Claude Juillerat Van der Linden est docteure en psychologie, chargée de cours à l'Université de Genève et psychologue clinicienne spécialisée en neuropsychologie. Après 20 ans en tant que responsable à la Consultation mémoire des Hôpitaux universitaires de Genève, elle a créé et dirige la consultation "Vieillir et bien vivre" à la maison de santé Cité Générations.
  • Tous deux ont fondé en 2009 une association du nom de VIVA (Valoriser et intégrer pour vieillir autrement), qui promeut à l'échelle locale des mesures de prévention du vieillissement cérébral problématique.

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13 octobre 2010 3 13 /10 /octobre /2010 23:37

Dans une publication récente, Kendler, Zachar et Craver (2010) se sont interrogés sur les différentes manières de concevoir les états psychopathologiques, comme par exemple la dépression. Leurs réflexions les ont conduits à identifier trois conceptions principales : une conception essentialiste, une conception qui envisage ces troubles comme des constructions sociales et, enfin, une conception pragmatique ou utilitariste. Ils en viennent ensuite à proposer une autre conception (le modèle « Mechanistic Property Cluster, MPC ») qui prend en compte la complexité et les différents niveaux des mécanismes causaux qui produisent et maintiennent ces problèmes.

 

Cette façon de distinguer les approches des troubles psychopathologiques nous semble tout à fait applicable au vieillissement cérébral/cognitif problématique (aux « démences » ou aux « maladies neurodégénératives »).

 

Une première manière d’aborder les troubles psychopathologiques est la conception essentialiste. Elle considère qu’un trouble psychopathologique a une essence, c’est-à-dire un caractère constitutif, propre et nécessaire.De ce point de vue, ces troubles ont une existence intrinsèque, que nous les reconnaissions ou non, qu’ils soient ou non repris dans les classifications psychiatriques. Supposons un trouble T avec 5 critères (C1 à C5) représentant des symptômes et signes cliniques ou d’autres caractéristiques liées au décours du trouble telles que son décours temporel. Ce qui sous-tend ces caractéristiques est une essence (E) qui est possédée par tous les individus qui ont ce trouble et par aucun individu qui ne la possède pas. L’essence sous-jacente, l’agent causal, est considérée comme quelque chose de relativement simple et unificateur, comme par exemple une mutation génétique ou un agent infectieux unique. Kendler et al., avec d’autres, indiquent en quoi cette conception n’est clairement pas adaptée à la variabilité observée au sein d’une catégorie psychopathologique, à la présence d’étiologies multiples et aux interactions probabilistes entre causes et conséquences.

 

Une autre conception considère que les troubles psychopathologiques sont construits par les cultures et les sociétés, via l’acte qui les catégorise en tant qu’entités spécifiques. Ainsi, dans cette perspective, la nature d’un trouble ne peut être comprise que dans le contexte social et culturel dans lequel il est apparu. Il est communément admis que les facteurs sociaux jouent un rôle dans l’étiologie de troubles psychopathologiques, que la culture influence le vécu et l’expression des symptômes et que certains troubles ont été créés au sein d’une culture afin de servir des buts sociaux. Kendler et al. indiquent cependant que la psychopathologie se doit de chercher des facteurs sociaux, psychologiques et biologiques communs qui permettent une extrapolation à d’autres cultures et contextes historiques. Le fait que des troubles s’expriment différemment dans plusieurs contextes sociaux n’implique pas qu’il n’y a aucun mécanisme commun à ces problèmes.

 

La troisième conception, dite pragmatique, considère que les concepts et catégories psychopathologiques sont des outils, des instruments, dont l’intérêt doit être évalué sur base de leur utilité pratique, à partir des buts qu’ils permettent d’atteindre, et non pas en fonction de leur correspondance  à une présumée réalité.Il s’agit donc de voir si les classifications nous aident à atteindre des buts scientifiques et cliniques : un diagnostic fiable, un pronostic, la sélection d’un traitement ou encore l’identification d’un risque génétique. Cette conception correspond bien à celle adoptée par le DSM, qui est par nature athéorique et pragmatique. Le problème, selon Kendler et al., est que cette approche pragmatique nous enjoint de construire des théories utiles, mais ne dit rien sur la manière d’aboutir à un tel objectif. Il s’agit donc de faire appel à un autre type de conception qui tente de comprendre les structures causales complexes responsables des troubles psychopathologiques.

 

Dans ce cadre, Kendler et al. proposent d’adopter une approche (« Mechanistic Property Cluster », MPC), selon laquelle les problèmes psychopathologiques sont définis, non pas en termes d’essence, mais en termes de réseaux complexes de mécanismes causaux, se renforçant mutuellement. Ces troubles résultent de patterns plus ou moins stables d’interactions entre le comportement, l’environnement et la physiologie. Ces patterns sont établis au cours du développement, de l’évolution ainsi que des relations avec l’environnement et ils sont le reflet d’états particuliers du cerveau et du fonctionnement mental. Les types de troubles ainsi définis ont des frontières floues, ils sont hétérogènes et les mécanismes impliqués correspondent à des niveaux différents (biologiques, psychologiques, environnementaux, socio-culturels), les symptômes eux-mêmes pouvant interagir entre eux et se renforcer l’un l’autre. Selon cette conception, les individus ayant un type particulier de problème psychopathologique se ressemblent parce que les mécanismes causaux induisent, de façon régulière, la co-occurrence de certaines caractéristiques ou propriétés. Cette conception reconnaît en outre le fait que des relations entre des mécanismes causaux et les symptômes peuvent avoir un caractère probabiliste (et pas uniquement déterministe, comme le met en avant la conception essentialiste) : autrement dit, des causes peuvent simplement changer le risque ou la probabilité qu’un symptôme ou un ensemble de symptômes apparaisse. Enfin, elle considère aussi que le même ensemble de symptômes peut provenir de mécanismes étiologiques différents.

 

Selon Kendler et al., une approche du type MCP devrait conduire à de nouvelles propositions de classification des troubles. Cependant, ils indiquent aussi que le nombre potentiellement important de mécanismes impliqués, leur chevauchement et leurs interactions font qu’un appariement simple et unique entre mécanismes et diagnostic s’avérera vraisemblablement impossible. Il s’agira dès lors de réfléchir à un autre type de nosologie permettant de mieux prendre en compte la complexité des facteurs en jeu.

 

Les conceptions du vieillissement cérébral/cognitif problématique

 

La réflexion menée par Kendler et al. sur les états psychopathologiques peut totalement être transposée dans le domaine du vieillissement cérébral/cognitif. En effet, la « maladie d’Alzheimer » (mais c’est globalement vrai aussi des autres « maladies dites neurodégénératives ») a également été abordée selon les trois conceptions décrites par Kendler et al. pour les états psychopathologiques.

 

Ainsi, la « maladie d’Alzheimer » a été, et est encore largement conçue dans une vision essentialiste, qui considère qu’elle possède des caractéristiques spécifiques et nécessaires et qu’elle est la conséquence d’agents causaux relativement simples (comme des protéines anormales).

Cette conception réductrice est d’ailleurs loin de s’estomper, comme l’illustrent le rapport rédigé par les experts mandatés par le « National Institute of Aging » et l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis lors de la « 2010 Alzheimer’s Association International Conference on Alzheimer’s Disease (AAICAD) » ainsi que l'article de Dubois et al. (2010) rapportant les travaux de l'International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of Alzheimer's Disease, qui décrivent tous deux des propositions de révision des critères et de la terminologie de la "maladie d'Alzheimer" (allant d'ailleurs globalement dans le même sens ).

Bien entendu, une fois de plus, la presse relaie ces propositions de révision, sans aucun recul critique (voir  par exemple les articles du Nouvel Obs, du Parisien et du Figaro consécutifs à la publication de Dubois et al., 2010).

 Dans notre chronique « L’empire Alzheimer ne désarme pas… ! », nous avons montré en quoi il y avait dans ces propositions une démarche de plus en plus catégorielle et biomédicale, confinant à l’absurde, qui réduit la complexité du vieillissement cérébral/cognitif et conduit à le pathologiser gravement.

    

Par ailleurs, s’est aussi développée une approche qui considère que la « maladie d’Alzheimer » est avant tout une construction sociale et culturelle, visant plusieurs buts: récolter de l’argent pour la recherche, entretenir l’illusion que l’on pourra vaincre le vieillissement, préserver des positions de pouvoir et d’influence dans le milieu médical et dans celui des associations, garantir les intérêts des entreprises pharmaceutiques, apporter un sentiment de cohérence à celles ou ceux qui sont confrontés aux difficultés associées à la « démence » en leur permettant de se référer à une maladie spécifique (voir notre chronique « Le langage quotidien peut être destructeur…. »). Cette approche, à bien des égards pertinente, ne doit cependant pas empêcher de considérer que le vieillissement cérébral/cognitif peut avoir des aspects problématiques (parfois importants) et que ces manifestations problématiques résultent de différents facteurs, sociaux et culturels, mais aussi biologiques, psychologiques et environnementaux.

 

Enfin, il existe également de nombreux tenants d’une approche pragmatique ou utilitariste qui évalue les concepts de « maladie d’Alzheimer » et des autres types de « maladies neurodégénératives » sur base de leur prétendue utilité scientifique et clinique. Nous avons là aussi régulièrement montré en quoi les recherches qui ont utilisé ces catégories n’ont en fait produit aucune avancée significative, ni dans la compréhension des mécanismes impliqués dans ces prétendues « maladies », ni dans leur traitement. De même, la validité diagnostique et prédictive de ces catégories (et des critères qui y sont associés) s’est avérée assez faible.

Nous plaidons dès lors, tout comme le font Kendler et al. (2010) vis-à-vis des troubles psychopathologique, pour une approche qui assume réellement la complexité du vieillissement cérébral/cognitif et qui considère que ses manifestations plus ou moins problématiques sont associées de multiples facteurs et combinaisons de facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux, environnementaux…), en interaction et pouvant intervenir tout au long de la vie.

 

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Dubois, B., Feldman, H.H., Jacova, C., Cummings, J.L., DeKosky, S.T., Barberger-Gateau, P. et al. (2010). Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon. The Lancet, à paraître.

Kendler, K.S., Zachar, P., & Craver, C. (2010). What kinds of things are psychiatric disorders? Psychological Medicine, à paraître.

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3 octobre 2010 7 03 /10 /octobre /2010 06:45

Les termes que nous utilisons quotidiennement pour décrire la « démence » façonnent notre perception du vieillissement cérébral/cognitif et contribuent à la mort sociale des personnes âgées qui présentent des difficultés cognitives. C’est ce que rappellent Daniel George (2010) et Susan Behuniak (2010) dans deux articles récents.

 

Dans la ligne du livre « Le mythe de la maladie d’Alzheimer », George (2010) montre en quoi nous en sommes venus, à partir des années 1970, à considérer les personnes présentant un vieillissement cérébral/cognitif problématique comme des victimes d’une maladie dévastatrice singulière (la maladie d’Alzheimer), d’une épidémie (analogue aux maladies infectieuses), contre laquelle il faut mener une guerre implacable. Ce langage guerrier et catastrophiste s’inscrit également dans l’idée selon laquelle la « démence » conduit à une perte totale d’identité, laissant ainsi les personnes qui en sont atteintes à l’état de morts vivants. Une autre notion puissamment véhiculée par notre langage quotidien est que la « démence » constitue un fardeau pour les proches des personnes âgées qui sont décimées par ce fléau.

 

Cette conception biomédicale dominante du vieillissement cérébral/cognitif problématique et le langage qu’elle véhicule correspondent à une construction sociale et culturelle répondant, selon nous, à plusieurs motivations :

* récolter de l’argent pour la recherche (la politique de l’angoisse) ;

* entretenir l’illusion que l’on pourra vaincre le vieillissement (ou entretenir le mythe de l’immortalité, dans le contexte d’une société focalisée sur l’efficacité, le rendement, la compétition, l’individualisme, le cognitif) ;

* préserver des positions de pouvoir et d’influence dans le milieu médical et dans celui des associations ;

* garantir les intérêts des entreprises pharmaceutiques ;

apporter un sentiment de cohérence à celles ou ceux qui sont confrontés aux difficultés associées à la « démence » en leur permettant de se référer à une maladie spécifique.

 

Les conséquences néfastes de cette conception biomédicale, très éloignée de la réalité du vieillissement (voir notre chronique « Le mythe de la maladie d’Alzheimer : que veut vraiment dire ce titre provocateur ? »), sont nombreuses :

* cette conception a extrait les manifestations de la « démence » du cadre général du vieillissement cérébral et cognitif ;

* elle a contribué à la médicalisation et à la pathologisation du vieillissement (voir notre chronique « La pathologisation du vieillissement est en marche ! ») ;

* elle a propagé une vision réductionniste du vieillissement cérébral/cognitif, négligeant ainsi la multitude des facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux, culturels, environnementaux) qui le modulent ;

* elle a suscité l’attente désespérée d’un traitement médicamenteux ou biologique miracle, en mettant ainsi à l’arrière-plan l’ensemble des démarches susceptibles d’optimiser le bien-être, la qualité de vie, le sentiment d’identité, tant chez la personne « démente » que chez les proches aidants ;   

* elle a enfermé les personnes âgées présentant des troubles cognitifs dans des étiquettes réductrices et stigmatisantes (voir notre chronique « La stigmatisation touche non seulement la personne qui a reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer », mais aussi ses proches ») ;

* elle a favorisé une vision du vieillissement en termes de fardeau et de crise (au plan social et économique), plutôt que de considérer qu’il constitue une opportunité pour élaborer un autre type de société, dans laquelle les personnes âgées ont toute leur place, avec leurs forces, talents et compétences, mais aussi leur vulnérabilité.  

 

Behuniak (2010) analyse de façon approfondie comment la littérature populaire et scientifique envisage les personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » comme des morts vivants (des zombies). Cette métaphore se diffuse dans le discours social, suscitant ainsi terreur et révulsion, elle déshumanise les personnes présentant une prétendue « maladie d’Alzheimer » et elle les marginalise (il y a celles qui sont touchées par la « maladie » et celles qui ne le sont pas). Behuniak en appelle ainsi à une action de résistance, dans laquelle l’accent est mis sur ce qui nous relie, ce que nous avons en commun et sur notre interdépendance (voir également notre chronique « Vers une approche politique de la "démence" : la question du pouvoir », dans laquelle nous relatons le modèle politique et compassionnel de la « démence » défendu par Behuniak, 2010).

George et Behuniak ne minimisent pas les difficultés et la souffrance auxquelles peuvent être confrontées les personnes âgées qui présentent un vieillissement cérébral/cognitif problématique, ainsi que leurs proches, mais ils plaident pour un changement profond dans le regard que la société porte sur ces personnes, ce qui conduira aussi à changer le regard qu’elles portent sur elles-mêmes. Et cette résistance passe notamment par un changement de langage ! 

 

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Behuniak, S.M. (2010).The living dead? The construction of people with Alzheimer’s disease as zombies. Aging & Society, à paraître. 

Behuniak, S.M. (2010). Toward a political model of dementia: Power as compassionate care. Journal of Aging Studies, 24, 231-240. [chronique]

George, D. (2010). The art of medicine. Overcoming the social death of dementia through language. The Lancet, 21, 586-587.

             

 

 

 

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23 septembre 2010 4 23 /09 /septembre /2010 17:12

Traditionnellement, le déclin cognitif graduel lié à l’âge a été attribué à des processus développementaux « normaux » qui se distingueraient du déclin cognitif consécutif à des processus neuropathologiques, tels que ceux qui sous-tendraient la soi-disant « maladie d’Alzheimer » ou d’autres types de démences.

Cependant, peu d’études ont explicitement examiné chez les personnes âgées les relations entre les changements cognitifs apparaissant avec le temps et la présence de caractéristiques neuropathologiques. C’est précisément ce qu’ont entrepris Wilson et al. (2010).  

 

Dans leur étude, 350 personnes (des religieux et religieuses ayant participé à l’étude dite des Ordres Religieux ; voir Wilson et al., 2004) ont été soumises à une évaluation cognitive annuelle pendant une période allant jusqu’à 13 ans. Par ailleurs, leur cerveau a été autopsié quand elles sont décédées (l’âge moyen du décès était de 86.7 ans). L’évaluation cognitive a permis d’obtenir des scores spécifiques de mémoire épisodique, de mémoire sémantique, de mémoire de travail et de vitesse perceptive, ainsi qu’un score composite de cognition globale. Au plan de l’autopsie, plusieurs mesures neuropatholologiques ont été effectuées : la densité de dégénérescences neurofibrillaires, la présence de corps de Lewy, ainsi que l’existence d’infarctus cérébraux (micrososcopiques et plus importants).

 

Les résultats montrent tout d’abord que, durant le suivi et sur l’ensemble des participants, la vitesse globale de déclin cognitif (identifiée via le score composite de cognition) était dans un premier temps graduelle, puis a plus que quadruplé durant les 4 à 5 dernières années de la vie. En d’autres termes, deux composantes du déclin cognitif ont été observées : une composante de déclin graduel, que les auteurs ont appelées « déclin cognitif lié à l’âge », et une composante de déclin abrupt, caractérisée comme un déclin lié à la « maladie » ou à la « démence ».

Par ailleurs, une densité plus élevée de dégénérescences neurofibrillaires, la présence de corps de Lewy et l’existence d’infarctus cérébraux étaient, pour chacune de ces mesures, associées à un déclin plus rapide dans la composante graduelle dite « liée à l’âge ». Il faut également relever que pratiquement la totalité du déclin cognitif dit « lié à l’âge » découlait de la présence des trois mesures neuropathologiques. 

De plus, la densité de dégénérescences neurofibrillaires et la présence de corps de Lewy (mais pas l’existence d’infarctus) étaient, également pour chacune des deux mesures, associées à la composante de déclin cognitif abrupt. Il faut relever que, contrairement à ce qui a été observé pour le déclin graduel « lié à l’âge », une partie substantielle de la composante de déclin abrupt n’était pas expliquée par les mesures neuropathologiques, ce qui indique que d’autres facteurs que les dégénérescences neurofibrillaires et les corps de Lewy entrent en jeu dans cette accélération du déclin.

Notons enfin que, quand on intègre simultanément les trois types de caractéristiques neuropathologiques dans l’analyse, on observe que les dégénérescences neurofibrillaires sont associées au déclin dans les 4 domaines cognitifs explorés (mémoire épisodique, mémoire sémantique, mémoire de travail et vitesse perceptive), et ce pour les deux composantes du déclin cognitif (graduel et abrupt). Par contre, les corps de Lewy sont associés au déclin de la vitesse de traitement dans la composante graduelle et au déclin de la mémoire épisodique et de la mémoire sémantique dans la composante abrupte. Enfin, les infarctus sont liés au déclin de la mémoire de travail.

 

Ces résultats sont importants, car ils mettent en question la conception classique selon laquelle le déclin cognitif graduel lié à l’âge serait un processus de vieillissement « normal », dissociable d’un vieillissement dit « pathologique ». En fait cette étude montre que plusieurs facteurs neuropathologiques contribuent à expliquer pratiquement l’entièreté du déclin cognitif manifesté par bon nombre de personnes âgées. Il faut néanmoins relever que les corrélations entre les mesures neuropathologiques post-mortem et le déclin cognitif sont loin d’être parfaites : en d’autres termes, il existe des personnes âgées qui, avec un niveau de caractéristiques neuropathologiques équivalent, présentent des vitesses de déclin différentes. Ceci confirme qu’il existe d’importantes différences individuelles dans les conséquences cognitives des changements neuropathologiques explorés.

 

Les relations entre les changements neuropathologiques et le déclin cognitif sont donc complexes et semblent varier en fonction du type de mesure neuropathologique, de la portion de la trajectoire de déclin explorée et du domaine cognitif évalué.

 

Cette recherche comporte plusieurs limites qu’il importe de mentionner (et que les auteurs reconnaissent d’ailleurs). Il faut tout d’abord mentionner que le mode de vie même des personnes âgées explorées dans cette recherche (des religieux) a très vraisemblablement réduit une part importante de la complexité des processus en jeu dans le vieillissement cérébral/cognitif, ainsi que des différences interindividuelles dans les mécanismes impliqués. Par ailleurs, on ne dispose d’aucune information précise concernant le contexte dans lequel ces personnes ont vécu leurs dernières années de vie : or, on sait que ce contexte peut avoir un impact important sur le déclin cognitif des personnes (voir, par exemple, notre chronique précédente « Le placement dans une structure d’hébergement à long terme est associé à un déclin cognitif accéléré chez les personnes ayant reçu le diagnostic de "maladie d’Alzheimer"»). Les auteurs reconnaissent également que le fait d’avoir établi en fonction de leur modèle statistique un point de séparation fixe pour tous les participants (52 mois avant le décès) entre la composante graduelle et abrupte du déclin cognitif n’a pas permis de capter les différences individuelles dans l’installation du déclin cognitif accéléré, ce qui peut avoir eu un impact sur les résultats. Notons enfin que les atteintes vasculaires évaluées dans cette recherche ne constituent qu’une approche très limitée du vieillissement cérébral vasculaire (dans ses multiples manifestations, par ex., de raréfaction des microvaisseaux ou de réduction de la plasticité microvasculaire), lequel semble constituer une voie d’approche fondamentale du déclin cognitif des personnes âgées (voir Ungvari et al., 2010 ; Le Couteur & Lakatta, 2010)  

 

Idéalement, une étude analogue à celle de Wilson et al. devrait être menée sur une population plus hétérogène, en effectuant des mesures neuropathologiques plus diversifiées, en prenant en compte l’influence de différents facteurs génétiques et liés au style de vie, à l’environnement, au niveau d’éducation, à la personnalité, etc., et en adoptant une analyse plus apte à identifier les différences interindividuelles dans les trajectoires de déclin.  

Quoi qu’il en soit, cette étude nous paraît apporter des éléments supplémentaires en faveur d’une conception qui suggère d’envisager le vieillissement cérébral/cognitif dans une perspective de continuum et comme étant déterminé par de multiples facteurs en interaction, pouvant intervenir tout au long de la vie.       

 

microscope

 

Le Couteur, D.G., & Lakatta, E.G. (2010). A vascular theory of aging. Journal of Gerontology A: Biological Sciences, 65A, 1025-1027.

Ungvari, Z., Kaley, G., de Cabo, R., Sonntag, W.E., & Ciszbar, A. (2010). Mechanisms of vascular aging: New perspectives. Journal of Gerontology A: Biological Sciences, 65A, 1028-1041.

Wilson, R.S., Bienias, J.L., Evans, D.A., & Bennett, D.A. (2004). Religious Orders Study: Overview and change in cognitive and motor speed. Aging, Neuropsychology, and Cognition, 11, 280-303.

Wilson, R.S., Leurgans, S.E., Boyle, P.A., Schneider, J.A., & Bennett, D.A. (2010). Neurodegenerative basis of age-related cognitive decline. Neurology, 75, 1070-1075.

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19 septembre 2010 7 19 /09 /septembre /2010 15:27

A quand une réaction commune des psychologues francophones ?

 

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Sur le site de Psychology Today, Susan Krauss Whitbourne, professeure de psychologie à l’Université du Massachussetts à Amherst, a rédigé une chronique intitulée « Medicalization of the mind ».

 

 

Susan Whitbourne n’y va pas de main morte. Dans la ligne des positions que nous développons dans notre blog, elle critique radicalement, tour à tour :

* Les recommandations des experts réunis à Honolulu sous l’égide du « National Institute of Aging » et de l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis qui ont mis à jour les critères de diagnostic de « la maladie d’Alzheimer » et du « Mild Cognitive Impairment (MCI) » (concept qu'elle critique également) et qui ont élaboré les critères d’une nouvelle catégorie nommée « maladie d’Alzheimer préclinique » (voir nos chroniques « L’empire Alzheimer ne désarme pas », « La pathologisation du vieillissement cognitif est en marche » et « Pour en finir avec le diagnostic catégoriel de MCI »).

* Le battage médiatique sur les biomarqueurs et leur utilisation en tant qu’outils diagnostiques (voir aussi notre chronique « Un nouvel exemple de battage médiatique concernant les "avancées majeures" de la recherche sur la "maladie d’Alzheimer" »)

* La diffusion large (y compris dans les télévisions commerciales) des publicités concernant les médicaments tels que l’Aricept, en dépit de l’absence de données scientifiques solides concernant leur efficacité et des effets secondaires qu’ils peuvent induire

* Les conclusions par trop négatives des experts réunis en avril 2010 à Bethesda sous l’égide du NIH (National Institutes of Health) concernant l’efficacité de mesures visant à prévenir (différer ou atténuer) le vieillissement cérébral/cognitif problématique (voir notre chronique « Pour une autre manière d’aborder les effets de la prévention sur le vieillissement cérébral »)

* La collusion entre l’ « Alzheimer Association » (et même le « National Institute of Aging ») et les compagnies pharmaceutiques.

* La propagation de chiffres apocalyptiques de prévalence de la soi-disant « maladie d’Alzheimer » et, en même temps, la non prise en compte des multiples facteurs pouvant être impliqués dans le vieillissement cérébral/ cognitif problématique, notamment les facteurs vasculaires pour lesquels des mesures de prévention simples peuvent être mises en place (voir aussi nos nombreuses chroniques à ce sujet).

 

Selon Susan Whitbourne, il est temps d’agir pour arrêter ce processus de médicalisation et d’empêcher que l’on vous fasse une ponction lombaire en présence de quelques difficultés de mémoire occasionnelles.

Elle propose ainsi quelques démarches simples que tout un chacun devrait appliquer :

* Faites passer le message sur la médicalisation du vieillissement à votre famille, vos amis et collègues.

* Ne prenez pas un avis médical pour argent comptant. Lisez ce qui est écrit en petits caractères. Lisez les critiques. Attendez que les données scientifiques soient suffisantes avant de suivre des recommandations. 

* Demandez des explications à votre médecin et n’acceptez pas tel quel un diagnostic de « maladie d’Alzheimer », notamment s’il n’est fait qu’à partir d’un test simple.

* Cherchez une aide psychologique. Si vous ou un de vos proches avez des symptômes que vous considérez comme pouvant être le signe d’une « maladie d’Alzheimer », consultez un psychologue qualifié.

* Ecrivez à vos représentants politiques. Le coût des procédures médicales de « diagnostic » et des médicaments destinés à la soi-disant « maladie d’Alzheimer » sont astronomiques et contribuent de manière très importante aux coûts des soins de santé.

* Faites en sorte que le message sur le refus de la médicalisation du vieillissement soit transmis aux Associations Alzheimer.

 

Notons enfin que Susan Whitbourne nous informe sur le fait que, aux Etats-Unis, des chercheurs et cliniciens de la « National Academy of Neuropsychology », ainsi que des psychologues spécialisés dans l’étude du vieillissement, se mobilisent actuellement afin de réagir aux propositions avancées par les experts réunis à Honololu sous l’égide du « National Institute of Aging » et de l’« Alzheimer’s Association ». De même, en août dernier, lors d’une réunion de l’ « American Psychological Association », des groupes de psychologues travaillant dans les domaines du vieillissement cognitif, de la neuropsychologie et de la psychologie clinique ont commencé à élaborer une réponse commune à la médicalisation de l’esprit. Nous suivrons bien sûr leurs efforts et vous communiquerons le produit de leur travail


… à quand une réaction commune des psychologues francophones ? 

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30 août 2010 1 30 /08 /août /2010 23:55

Diverses études longitudinales ont mis en évidence de grandes différences interindividuelles dans l’importance du déclin cognitif chez les personnes âgées. Ces différences dans les trajectoires longitudinales vont, au fil du temps, se traduire par une variabilité accrue du fonctionnement cognitif au sein d’une population de personnes âgées explorée à un moment donné (variabilité classiquement observée par les études transversales).

 

Dans une recherche récente, Mungas et al. (2010) ont examiné les trajectoires de changement cognitif au sein d’un échantillon de 369 personnes âgées (de 74.3 ans en moyenne), diverses au plan ethnique et socio-éducatif, et présentant un vieillissement cognitif plus ou moins problématique. La durée moyenne du suivi était de 2.9 ans (1.4 à 7.7 ans) et le nombre d’évaluations cliniques et cognitives variaient de 2 à 6 et plus.

 

Une évaluation clinique initiale (incluant entre autres un examen neuropsychologique) a conduit à identifier 50.9 % de personnes dites « cognitivement normales », 33.9 % de personnes avec un « Mild Cognitive Impairment (MCI) » et 15.2 % de personnes avec une « démence » (d’étiologies différentes telles que, en majorité, démence dite « d’Alzheimer », mais aussi démence avec corps de Lewy, démence vasculaire, démence mixte, démence fronto-temporale…). Une évaluation clinique longitudinale a également menée afin d’identifier les changements dans le diagnostic (de « normal » à « MCI » ou « démence », ainsi que de « MCI » à « démence »). 

 

Par ailleurs, les participants ont également été soumis à une évaluation cognitive longitudinale en utilisant des mesures composites de mémoire épisodique (score composite dérivé d'une tâche d'apprentissage de liste de mots à plusieurs essais),  de fonctionnement exécutif (score composite construit à partir de tâches de fluence catégorielle, phonémique et de mémoire de travail - empan de chiffres, empan visuel à l'envers et une tâche qui associe maintien temporaire et sériation d'items) et de mémoire sémantique (dénomination d'objets et association d'images), psychométriquement appariées. Ces mesures cognitives étaient différentes de celles composant l’examen neuropsychologique ayant contribué à l’établissement des diagnostics lors de l’évaluation initiale et à la mise en évidence de leur évolution.

 

Les résultats principaux de ce travail montrent qu’il existe, dans cet échantillon très diversifié (au sein et entre les groupes établis sur base du diagnostic clinique initial), une importante hétérogénéité, tant dans le fonctionnement cognitif de base (première évaluation cognitive) que dans les trajectoires cognitives longitudinales, et ce pour les trois domaines cognitifs explorés. De plus, le diagnostic clinique initial rend mal compte de cette hétérogénéité : en d’autres termes, il a une valeur pronostique relativement faible. Ainsi, parmi les personnes avec un « MCI », certaines s’améliorent, d’autres restent stables et d’autres encore déclinent rapidement. Quant aux personnes considérées initialement comme « cognitivement normales », la majorité ne décline pas, mais un petit sous-groupe montre un déclin rapide.

 

Il apparaît aussi que l’importance du déclin cognitif en mémoire épisodique est similaire dans les trois groupes établis sur base de l’évaluation clinique initiale, alors qu’il existe un déclin différentiel dans le déclin cognitif en mémoire sémantique et dans le fonctionnement exécutif (les personnes « cognitivement normales » déclinant moins rapidement que les personnes « MCI » et les personnes « démentes », les deux groupes « cliniques » ne différant pas dans leur vitesse de déclin). Un autre élément important est qu’il existe un recouvrement considérable entre les groupes diagnostiques dans la distribution des taux de déclin cognitif.

 

Par ailleurs, si l’on examine uniquement les personnes qui ont montré des changements longitudinaux dans les diagnostics, on constate, pour les trois types de mesures cognitives, des vitesses de déclin élevées et similaires pour les personnes dont la « démence » s’aggrave, les personnes « MCI » évoluant vers la « démence » et les personnes « cognitivement normales » évoluant vers un « MCI » ou une « démence ». Selon Mungas et al., ces changements cognitifs d'importance similaire observés chez les personnes qui déclinent dans les trois domaines explorés (scores composites de mémoire épisodique, de fonctions exécutives et de mémoire sémantique) sont compatibles avec l'existence d'une atteinte d'un ou de plusieurs processus pathologiques communs. Ce ou ces processus communs pourraient, selon nous, contribuer à une atteinte d'un facteur général d'attention contrôlée (voir Tse et al., 2010; Balota et al., 2010). Dans cette perspective, il eut été intéressant d'intégrer d'autres mesures plus spécifiques du fonctionnement cognitif (plus automatiques ou moins directement en lien avec l'attention contrôlée, telles que des mesures praxiques, phonologiques, visuospatiales... ), afin de voir s'il n'existe pas pour ces mesures une hétérogénéité dans les déclins cognitifs.

 

Même si cette étude comporte certaines limites (notamment une durée de suivi relativement peu importante et des mesures cognitives trop peu diversifiées), elle confirme que le statut cognitif d’une personne à un moment donné, ainsi que son évolution, sont des phénomènes extrêmement complexes.

 

Comme le relèvent Mungas et al., la découverte des facteurs (biologiques, environnementaux, psychologiques, sociaux) qui déterminent l’hétérogénéité du fonctionnement cognitif des personnes âgées et de son évolution constitue un défi considérable.

 

Ils indiquent également en quoi « l’exploration de ces déterminants sera plus efficace si les échantillons explorés incluent une diversité de fonctionnements cognitifs ». En effet, « les personnes "cognitivement normales", avec un "MCI" ou avec "une démence" qui déclinent peuvent être étiologiquement plus similaires que des personnes au sein de chaque catégorie diagnostique qui déclinent à des vitesses différentes et ces patterns ne seront pas identifiables si l’étendue des performances cognitives observées initialement est limitée arbitrairement ».               

 

Globalement, ces données plaident clairement pour l’adoption d’une approche qui considère le vieillissement cérébral/cognitif en termes de continuum - et non plus sur base de catégories pathologisantes - et qui tente d’identifier les différents facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux, environnementaux…), ainsi que leurs différentes combinaisons, impliqués dans l’atteinte, plus ou moins progressive et rapide de difficultés cognitives (que ce soit des difficultés générales de type attention contrôlée et/ou des déficits affectant plus spécifiquement certains domaines cognitifs, variables selon les personnes).

 

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Balota, D.A., Tse, C.-S., Hutchinson, K.A., Spieler, D.H., Duchek, J.M., & Morris, J.C. (2010). Predicting conversion to dementia of the Alzheimer's type on a healthy control sample: The power of errors in Stroop color naming. Psychology and Aging, 25, 208-218.

 

Mungas, D., Beckett, L., Harvey, D., Tomaszewski Farias, S., Reed, B., Carmichael, O., et al. (2010). Heterogeneity of cognitive trajectories in diverse older persons. Psychology and Aging, à paraître (doi: 10.1037/a0019502).

 

Tse, C.-S., Balota, D.A., Moynan, S.C., Duchek, J.M., & Jacoby, L.L. (2010). The utility of placing recollection in opposition to familiarity in early discrimination of healthy aging and very mild dementia of the Alzheimer's type. Neuropsychology, 24, 49-67.

 


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21 août 2010 6 21 /08 /août /2010 09:45

Dans deux de nos chroniques récentes (« Un nouvel exemple de battage médiatique concernant les "avancées majeures" de la recherche sur le "maladie d'Alzheimer"» et « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! »), nous avons analysé les limites et les dangers des propositions de nouvelles procédures cliniques de diagnostic, en particulier celles qui ont recours aux biomarqueurs et qui font actuellement l’objet d’une importante médiatisation.

Dans une chronique publiée le 14 août 2010 sur leur  blog "The myth of Alzheimer's", Peter Whitehouse et Daniel George ont proposé à leurs lecteurs un entretien fictif entre un patient et son médecin, qui se tiendrait dans une consultation du « Nouveau Monde de l’Alzheimer », dans lequel on ferait un usage courant de ces procédures. Nous vous en proposons ici une traduction.

 

*************************

 

Le médecin : Bienvenue dans notre clinique.

Le patient : Je suis inquiet pour ma mémoire.

Le médecin : Oui, je vois d’après vos résultats à des tests de mémoire que vous avez un léger problème. Vous avez de la chance, nous avons un nouveau test pour les personnes comme vous. En fait, nous avons beaucoup de nouveaux tests.

Le patient : En quoi vont-ils m‘aider ?

Le médecin : Ils vont nous montrer quelle est l’importance des lésions au niveau de  votre cerveau.

Le patient : Pouvez-vous me dire quels types de lésions et ce que l’on peut faire contre elles ?

Le médecin : Nous pouvons vous dire que vous présentez des anomalies au niveau de certaines protéines, qui sont associées chez certaines personnes - mais pas toutes - à des problèmes de mémoire. 

Le patient : Est-ce que cela permet de poser un diagnostic spécifique ?

Le médecin : Pas exactement, mais cela augmente la probabilité de certains diagnostics, comme celui de maladie d’Alzheimer.

Le patient : Cela veut dire que la maladie d’Alzheimer a des caractéristiques particulières à ces tests.

Le médecin : Oui, mais il y a des recouvrements avec d’autres affections et avec le vieillissement.

Le patient : Bien… Si je fais ces tests, combien vont-ils coûter ?

Le médecin : Cela dépend de combien vous en faites. En fait, les assurances ne paient pas pour ces tests, car ils sont considérés comme expérimentaux. Si vous les passez tous, cela peut coûter jusqu’à plusieurs milliers de dollars.

Le patient : Devrai-je avoir une ponction lombaire et une imagerie cérébrale, comme c’est décrit dans votre brochure ?

Le médecin : En fait, nous pouvons utiliser l’information fournie soit par l’un ou l’autre de ces tests, soit par l’ensemble des deux ; plus il y en a, mieux nous pourrons expliquer le risque que vous encourez. 

Le patient : Donc, plus je passerai de tests, plus l’information dont vous disposerez sera précise ?

Le médecin : Oui, mais nous ne pourrons cependant vous donner qu’une fourchette de risque et nous ne sommes pas vraiment sûrs de la taille de cette fourchette.

Le patient : Alors, quel test devrais-je passer ?

Le médecin : Et bien… Il faut que je vous dise que nous avons des fonds de recherche dans certains domaines et que nous avons en fait notre propre test, que nous essayons de commercialiser.

Le patient : Oh ! Et qu’est-ce que cette information va avoir pour conséquence au niveau de vos recommandations de traitement ?

Le médecin : Je vais vous dire de manger des fruits et des légumes, de faire régulièrement de l’exercice et de garder votre esprit actif.

Le patient : Je fais déjà assez bien tout cela, mais comment ce conseil dépend-il des résultats du test ?

Le médecin : En fait, il n’en dépend pas vraiment, mais je le donnerai avec plus d’insistance si vos résultats aux tests sont mauvais. Et j’aurai tendance à vous dire de mettre vos affaires financières et légales en ordre s’il apparaît que votre état va s’aggraver.

Le patient : Je pense de toute manière que chacun devrait avoir élaboré des directives anticipées ; ne courons-nous pas tous le risque de mourir quand nous vieillissons ?

Le patient encore : Oh… mais… ces tests doivent avoir un lien avec les médicaments que vous recommandez.

Le médecin : Il se pourrait que ce soit le cas à l’avenir, mais, pour le moment, nous n’avons aucun médicament qui puisse modifier vos lésions cérébrales.

Le patient : Oh, je vois… Bien… quand pourra-t-on obtenir ce médicament ? Je n’arrête pas de lire des articles à ce sujet dans les journaux.

Le médecin : A tout moment ! Des centaines d’entre eux sont actuellement à l’étude.

Le patient : C’est marrant, je viens de lire que c’est exactement ce que disait un médecin d’Harvard à la télévision il y a cinq ans.

Le médecin : C’est parce que ces recherches sont coûteuses et difficiles ; de plus, nous ne savons pas exactement combien d’affections nous essayons d’identifier et de traiter.

Le patient : Cela paraît difficile ; peut-être que je devrais juste prendre soin de moi, de ma famille, de mes affaires et revenir lorsqu’un médicament sera sur le marché.

Le médecin : C’est une manière de penser d’un autre temps. Nous avons besoin que des gens passent ces tests pour que nous puissions les aider à s’améliorer.

Le patient : M’améliorer moi ?

Le médecin : Non, les tests.

Le patient : Alors, dans ce Nouveau Monde, je passe plein de tests qui coûtent chers, dont vous n’êtes pas en mesure de me dire quels sont les meilleurs, qui ne donnent qu’une idée vague du risque que j’encours et qui ne mènent à aucune différence dans mon traitement ?

Le médecin : Et bien… si vous voyez les choses comme ça…

Le patient : Peut-être que l’Ancien Monde est meilleur. J’ai entendu dire qu’il est assez fréquent de présenter un peu de sénilité et que l’engagement dans des activités au sein de sa communauté fonctionne assez bien. Je vais maintenant me rendre à mon travail bénévole à l’Ecole Intergénérationnelle, alors au revoir et à notre prochain rendez-vous, quelle qu’en soit la date.

 

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16 août 2010 1 16 /08 /août /2010 21:04

Ces derniers jours, l’ensemble des médias ont monté en épingle, trop souvent sans beaucoup de recul critique, une étude réalisée par des chercheurs belges et états-uniens (De Meyer et al., 2010) et qui constituerait, selon le journal genevois « Le Temps », une « Percée majeure pour anticiper la détection des cas d’Alzheimer » (première page de l’édition du mercredi 11 août 2010).

 

Un examen approfondi des résultats de ce travail conduit à en relativiser considérablement les apports.

 

L’objectif et l’originalité de cette étude sont, selon les auteurs, d’identifier les patterns de biomarqueurs typiques de la maladie d’Alzheimer, et ce sans avoir recours aux informations issues du diagnostic clinique.

 

Les biomarqueurs suivants ont été explorés, via l’analyse du liquide céphalo-rachidien : protéine béta-amyloïde 1-42, protéine tau totale et protéine tau phosphorylée 181P.

 

Les personnes chez lesquelles ces biomarqueurs ont été examinés étaient issues de la base de données de l’étude ADNI (voir le lien suivant pour la description complète des critères de sélection des participants : http://www.alzheimers.org/clinicaltrials/fullrec.asp?PrimaryKey=208. Elles incluaient  114 personnes dites cognitivement normales (âge médian : 75.8 ; un MMSE entre 24 et 30 ; un CDR à 0 ; sans dépression, MCI ou démence), 200 personnes avec un MCI (âge médian : 74.8 ; MMSE entre 24 et 30 ; une plainte mnésique ; un score de fonctionnement mnésique anormal à l’Echelle de Mémoire de Wechsler ; un CDR de 0.5 , avec un score mnésique d’au moins 0.5; une absence de troubles dans d’autres domaines cognitifs ; une préservation des activités de la vie quotidienne ; une absence de démence) et 102 personnes avec une maladie d’Alzheimer légère (âge médian : 76 ans ; MMSE entre 20 et 26 ; CDR à 0.5 ou 1, avec un score mnésique d’au moins 1 ; présence des critères du NINCDS-ADRDA pour une maladie d’Alzheimer probable ; un score de fonctionnement mnésique anormal à l’Echelle de Mémoire de Wechsler).

 

Des études de validation ont ensuite été menées sur un groupe de 68 personnes dont le diagnostic de maladie d’Alzheimer avait été confirmé à l’autopsie, ainsi que sur un groupe de 57 personnes avec MCI ayant développé une maladie d’Alzheimer endéans une période de 5 ans.

 

Les résultats montrent que la combinaison des biomarqueurs « protéine béta-amyloïde 1-42 / tau phosphorylée 181P » a été détectée chez 90% des personnes avec maladie d’Alzheimer, chez 72% des personnes avec MCI et chez 36% des personnes dites cognitivement normales. De façon globale, ces résultats correspondent à une sensibilité diagnostique de 90%, avec une spécificité de 64%. En outre, 64 des 68 personnes avec une maladie d’Alzheimer confirmée à l’autopsie (94% de sensibilité), ainsi que 57 des 57 personnes avec MCI ayant développé une maladie d’Alzheimer (100% de sensibilité) ont été correctement classées à partir de la même combinaison de biomarqueurs.

 

Quels sont les apports de cette étude, tant au plan de la recherche (de la compréhension des mécanismes de la « maladie d’Alzheimer ») qu’au plan clinique ? Une discussion détaillée concernant les biomarqueurs de la « maladie d’Alzheimer » peut être trouvée dans notre chronique « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! ». Il faut tout d’abord rappeler que le rôle causal des protéines bêta-amyloïde et tau dans le déclin cognitif des personnes âgées ne fait pas l’unanimité. Ainsi, Castellani et al. (2009), dans un article ayant reçu le prix du meilleur article paru en 2009 dans le Journal of Alzheimer’s Disease, considèrent que l’accumulation de bêta-amyloïde serait en fait plutôt un épiphénomène et qu’elle pourrait même avoir un effet protecteur, jouant un rôle d’antioxydant, de chélateur des métaux et de détoxifiant des oligomères (voir notre chronique « Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine  bêta-amyloïde dans la soi-disant maladie d’Alzheimer »).

 

En outre, quand on examine le cerveau de personnes décédées et qui ont reçu de leur vivant le diagnostic de « maladie d’Alzheimer », on observe chez bon nombre d’entre elles une variété d’anomalies neuropathologiques : pas uniquement celles considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires, associées aux protéines bêta-amyloïde et tau), mais aussi des lésions vasculaires, de l’atrophie, des corps de Lewy, etc. (voir Fotuhi et al., 2009). Par ailleurs, chez les personnes présentant une « maladie d’Alzheimer dite pure » (sans lésions vasculaires), une grande partie de la variabilité des déficits cliniques n’est pas expliquée par les dépôts amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires et la perte neuronale dans la formation hippocampique (voir Giannakopoulos et al., 2009). De plus, un volume plus important de l’hippocampe et un volume cérébral total plus important permettent aux personnes âgées de conserver un bon niveau d’efficience cognitive, en dépit d’un haut niveau de pathologie « Alzheimer » (Ertens-Lyons et al., 2009). On peut également observer dans le cerveau de beaucoup de personnes âgées qui ne présentaient pas de leur vivant de difficultés cognitives importantes (pas de « démence ») un taux important de signes pourtant considérés comme « caractéristiques » de la maladie d’Alzheimer (plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires), ainsi d’ailleurs que d’autres anomalies neuropathologiques (voir Davis et al., 1999 ; Fotuhi et al, 2009). Il faut d’ailleurs rappeler que dans l’étude de De Meyer et al. (2010), la combinaison de biomarqueurs protéine béta-amyloïde 1-42/ tau phosphorylée 181P a été détectée chez 36% des personnes dites cognitivement normales.

 

Il est également intéressant de relever l’étude récente de Wolk et al. (2010,) qui ont comparé les différences dans le fonctionnement cognitif et la topographie de l’atrophie corticale régionale chez des personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » légère à très légère, porteuses ou non de l’allèle E4. Seules ont été sélectionnées les personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » et qui présentaient à l’examen du liquide céphalorachidien les caractéristiques considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (signant une présence significative de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires).

Les résultats de cette recherche indiquent que les porteurs de l’allèle E4 montrent des troubles plus importants que les non-porteurs dans une tâche de mémoire épisodique (rappel différé et d’ en reconnaissance alors les non-porteurs de l’allèle E4 obtiennent des performances significativement moins bonnes que les porteurs au test du Trail Making (une mesure, entre autres, de la flexibilité cognitive), à l’empan de chiffres à l’envers (une mesure de la mémoire de travail), ainsi qu’en dénomination d’images. Par ailleurs, les porteurs de l’allèle E4 montrent une atrophie temporale médiale plus importante que les non-porteurs, alors que les non-porteurs montrent une atrophie frontopariétale plus importante que les porteurs.

Parmi les différentes questions que se posent les auteurs concernant leurs résultats, il en est une qui concerne la (relative) préservation des certaines fonctions cognitives et régions cérébrales observée chez les porteurs de l’allèle E4. En effet, des études d’autopsie ont mis en évidence une distribution topographique des plaques amyloïdes similaire chez les porteurs de l’allèle E4 et chez les non-porteurs, mais avec, chez les porteurs, des dépôts de plaques amyloïdes plus importants et plus étendus dans les régions néocorticales, y compris les lobes frontaux et pariétaux (par ex., Drzezga et al., 2009). Il s’ensuit que l’atrophie moins importante de ces dernières régions chez les porteurs de l’allèle E4 semble être sous-tendue par d’autres mécanismes que les plaques amyloïdes.

 

Relevons enfin que des dépôts amyloïdes peuvent s’observer chez des personnes ayant reçu un autre diagnostic que celui de maladie d’Alzheimer, comme la démence à Corps de Lewy ou la maladie de Parkinson, mais aussi dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral, d’un traumatisme crânien ou de la maladie de Creutzfeld-Jacob.  Récemment, il a également été suggéré que les dépôts amyloïdes dans le cerveau pourraient être un marqueur de pathologie « non-Alzheimer », liée à une variété d’atteintes cérébrales survenues plus tôt dans la vie (Killiany, 2009).

Un travail récent (Consentino et al., 2010) a par ailleurs montré que des personnes présentant un niveau de base élevé de bêta-amyloïde plasmatique, ainsi que des valeurs relativement stables ou décroissantes durant le suivi, montraient un déclin cognitif global (dans différents aspects de la cognition). Par contre, d’autres personnes, présentant pourtant également un niveau de base élevé de bêta-amyloïde plasmatique, ainsi que des valeurs relativement stables ou décroissantes durant le suivi, restaient « non démentes » (relativement intactes sur le plan cognitif), mais, chez elles, une association était observée entre le niveau de bêta-amyloïde plasmatique et un déclin affectant uniquement la mémoire. Les auteurs proposent deux interprétations à cette association spécifique entre bêta-amyloïde plasmatique et déclin de la mémoire chez les personnes « non démentes ». Une première interprétation serait que ces personnes sont à un stade débutant de la « maladie d’Alzheimer », mais sont restées sans « démence » du fait de certains facteurs biologiques (par ex., une capacité à éliminer la bêta-amyloïde) ou psychosociaux (impliqués dans la réserve cognitive). Une autre interprétation serait que les changements amyloïdes constituent un facteur important du vieillissement cognitif, indépendamment de la « maladie d’Alzheimer »  ; en d’autres termes, l’association entre la bêta-amyloïde plasmatique et la mémoire chez les personnes âgées « non démentes » correspondrait à un processus fondamentalement différent de celui impliqué dans la « maladie d’Alzheimer », ou encore à un processus qui n’atteindrait pas un seuil critique au-delà duquel la présentation clinique de la « maladie d’Alzheimer » s’exprimerait. 

 

Il faut par ailleurs relever que l’étude de De Meyer et al. a exploré un groupe de personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » selon les critères diagnostiques classiques, qui donnent aux troubles de la mémoire épisodique une importance particulière. Or, il apparaît que les troubles cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer » sont extrêmement hétérogènes (y compris chez les personnes présentant les signes neuropathologiques supposés être spécifiques à cette « maladie ») et qu’il est possible d’observer la présence de déficits disproportionnés pour des domaines cognitifs autres que la mémoire épisodique, tels que des dysfonctionnements visuels, des problèmes praxiques, des troubles du langage, des troubles attentionnels, des troubles exécutifs... Cette hétérogénéité est d’ailleurs reconnue par les experts qui se sont récemment réunis, mandatés par le « National Institute on Aging » et l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis, pour mettre à jour les critères de diagnostic de la « maladie d’Alzheimer » et du « Mild Cognitive Impairment (MCI) », ainsi que pour élaborer les critères (à des fins de recherche) d’une nouvelle catégorie nommée « maladie d’Alzheimer préclinique » (voir notre chronique « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! »). Ces experts proposent en effet que les déficits cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer » peuvent avoir une présentation amnésique et des présentations non-amnésiques  (langagière, visuelle et exécutive).

 

On peut dès lors se demander ce que deviendraient les résultats de De Meyer et al. si cette hétérogénéité avait été prise en compte pour le diagnostic de la « maladie d’Alzheimer », ainsi d’ailleurs que pour le diagnostic du MCI (De Meyer et al. n’ayant examiné que des personnes ayant un MCI dit « amnésique »).  Il importe aussi de rappeler la très faible validité du concept catégoriel de MCI  (voir notre chronique « Pour en finir avec le concept catégoriel de MCI »). En particulier, la performance à un test cognitif peut être influencée par de très nombreux facteurs autres que ceux en lien avec une prétendue atteinte cérébrale, tels que l’anxiété et les inquiétudes (et les tentatives de les supprimer), le stress, les ruminations, les troubles du sommeil, des facteurs vasculaires, la consommation de certains médicaments, l’adhésion aux stéréotypes négatifs sur le fonctionnement cognitif, etc.

De plus, il apparaît que le devenir fréquent, voire dominant, des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI (au travers des définitions et après contrôle de l’âge) n’est pas la « démence », mais plutôt la stabilité, le retour à la normale ou une évolution non classifiable.

 

Il faut encore ajouter qu’on ne dispose pas d’informations détaillées concernant les caractéristiques sociodémographiques (et notamment le niveau d’éducation et le niveau socio-économique) et de santé (notamment au début de la vie) respectives des trois groupes de personnes examinées (Alzheimer, MCI et cognitivement normales), ce qui limite les possibilités interprétatives des différences observées.

 

L’ensemble de ces données et constats montrent en quoi il importe d’être d’une extrême prudence avant d’envisager les implications cliniques et de recherche de l’étude de De Meyer et al. Plus spécifiquement, il apparaît que la signification diagnostique et prédictive que l’on peut donner aux marqueurs biologiques censés refléter la présence des protéines bêta-amyloïde et tau, ainsi que le rôle qu’on peut leur faire jouer comme indicateurs de traitement pharmacologique potentiel et/ou d’efficacité d’un traitement, seront très différents selon qu’on attribue à ces protéines un rôle causal principal dans le déclin cognitif des personnes âgées, qu’on considère leur contribution en interaction, variable selon les cas, avec d’autres facteurs biologiques, qu’on envisage leur fonction dans le vieillissement et la maladie d’Alzheimer comme correspondant à des mécanismes différents ou encore qu’on les considère comme des épiphénomènes, voire des facteurs de protection.

Ainsi, selon les cas, on conclura, ou non, ou seulement relativement, que la présence chez des personnes « démentes » des biomarqueurs en lien avec les protéines bêta-amyloïde et tau est le signe d’une « maladie d’Alzheimer » et que les personnes dites cognitivement normales et les personnes MCI qui ont des biomarqueurs positifs sont « sur le chemin »  de développer la prétendue « maladie d’Alzheimer ».  

Plus fondamentalement, on pourra aussi considérer que la prétendue « maladie d’Alzheimer » n’existe pas en tant qu’entité associée à des anomalies neuropathologiques spécifiques et que le vieillissement cérébral/cognitif doit être compris comme résultant de différents facteurs biologiques et autres, interagissant les uns avec les autres.

 

Il s’avérerait donc important de répliquer l’étude de De Meyer et al. en adoptant une perspective en termes de continuum de vieillissement cérébral/cognitif plutôt qu’en comparant des catégories diagnostiques arbitraires et très problématiques, en examinant le déclin cognitif pour différentes fonctions cognitives, en explorant en parallèle plusieurs facteurs biologiques autres que ceux en lien avec les protéines tau et amyloïde, tout en contrôlant l’influence possible de différents facteurs sociodémographiques et de santé, intervenant tout au long de la vie.

 

En parallèle avec ces incertitudes interprétatives et limites méthodologiques, il est un autre aspect qui se doit d’être abordé : il s’agit de l’utilisation de cette combinaison de biomarqueurs dans un contexte clinique. Il faut tout d’abord rappeler que si la sensibilité globale du modèle de classification testé par De Meyer et al. est élevée (90% ou plus), sa spécificité est beaucoup plus faible (64%).   

 

Dans leur éditorial commentant l’étude de De Meyer et al., Herskovits et Growdon (2010) recommandent clairement la mise en place d’analyses du liquide céphalorachidien dans les cas où un diagnostic définitif de maladie d’Alzheimer est important pour conseiller les patients concernant le travail, la conduite automobile ou la mise en place de changements dans le style de vie. Ils considèrent aussi que les biomarqueurs issus de l’analyse du liquide céphalorachidien ont une place dans la tâche consistant à prédire quelles personnes MCI sont à risque de progresser vers la démence, et même dans la prédiction de la vitesse de déclin cognitif. Enfin, ils ajoutent que ces biomarqueurs peuvent aussi contribuer au diagnostic différentiel dans des situations où l’hydrocéphalie à pression normale, la dépression ou des problèmes vasculaires peuvent être impliqués.

 

Heureusement, d’autres praticiens sont plus sages. Ainsi, le docteur Jean-Christophe Bier, neurologue à l’Hôpital Universitaire Erasme à Bruxelles, dans une interview donnée au journal « Le Temps » jouxtant la présentation de l’étude de De Meyer et al., déclare que cette découverte ne changera pas sa pratique clinique d’un iota et qu’il n’y a pas de sens de faire une ponction lombaire généralisée à tout le monde dix ans avant qu’ils atteignent l’âge moyen de la maladie d’Alzheimer, surtout en l’absence de traitement qui permette d’inverser le cours de la maladie. Il ajoute que « ( ….) si on commence à traiter des patients détectés dix ans plus tôt avec un produit qui a , comme tout traitement, des effets secondaires, parfois importants, que faudra-t-il leur dire s’il s’avère qu’ils font partie des "faux positifs" et qu’ils n’auraient pas développé la maladie !  ».

 

Comme nous l’avons écrit dans notre chronique précédente « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! », outre les incertitudes importantes relatives à la validité diagnostique et prédictive des biomarqueurs, leur utilisation ne peut actuellement apporter aucun bénéfice direct aux personnes âgées en termes de traitement. Il n’existe en effet aucun médicament ayant une efficacité significative sur la qualité de vie et le fonctionnement cognitif quotidien. De plus, il n’est nul besoin de disposer des informations fournies par d’éventuels marqueurs biologiques pour encourager la mise en place de mesures de prévention (en lien avec l’activité physique, l’engagement social, les activités cognitives stimulantes, la réduction du stress, l’influence des stéréotypes, etc.) visant à différer et/ou atténuer les manifestations problématiques du vieillissement cérébral/cognitif. 

 

Par contre, l’adoption de ces biomarqueurs dans le cadre d’une démarche diagnostique conduira à enfermer de plus en plus de personnes, et de façon de plus en plus précoce, dans des catégories pathologisantes, alors qu’un grand nombre d’entre elles pourraient continuer à bénéficier d’une bonne qualité de vie et d’un fonctionnement autonome. Cette pathologisation du vieillissement induira une série de conséquences négatives : stigmatisation, anxiété/dépression/honte, modification dans les relations familiales, isolement social, déclassement professionnel (ou refus d’embauche), difficultés auprès des assureurs (risque de ne plus pouvoir être assuré ou de subir une augmentation de primes), adhésion aux stéréotypes négatifs en lien avec ces catégories, consommation accrue de médicaments psychotropes,  etc. Enfin, compte tenu du caractère tellement incertain des informations fournies par les biomarqueurs sur le devenir cognitif d’une personne âgée, il va sans dire que l’utilisation des biomarqueurs à des fins de diagnostic précoce ne peut pas être justifiée en invoquant la possibilité offerte aux personnes âgées de « planifier leur futur, en connaissance de cause ».

 

Notre position sur ce point est dès lors très claire : l’utilisation de biomarqueurs dans un cadre clinique ne devrait actuellement pas être envisagée. Par ailleurs, l’argent qui serait ainsi économisé pourrait être plus utilement investi dans la mise en place d’une autre approche de l’évaluation et de l’intervention, moins réductionniste, moins stigmatisante et davantage centrée sur la personne et sa communauté de vie.

 

Pour terminer nous vous recommandons de lire l’entretien clinique fictif entre un médecin et un patient, imaginé par Peter Whitehouse, concernant l’intérêt des biomarqueurs dans la pratique clinique: « Welcome to the GK New World Alzheimer’s Clinic » (en anglais).

 

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Castellani, R.J., Lee, H.G., Siedlak, S.L., Nunomura, A., Hayashi, T., Nakamura, M., et al. (2009). Reexamining Alzheimer's disease: evidence for a protective role for amyloid-beta protein precursor and amyloid-beta. Journal of Alzheimer’s Disease, 18, 447-452.

Consentino, S.A., Stern, Y., Swokolov, E., Scarneas, N., Manly, J.J., Tang, M.X., et al. Plasma beta-amyloïd and cognitive decline. Archives of Neurology, à paraître, doi: 10.1001/archneurol.2010.189

Davis, D.G., Schmitt, F.A., Wekstein, D.R., & Markesbery, W.R. (1999). Alzheimer neuropathologic alterations in aged cognitively normal subjects. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 58, 376-388.

De Meyer, G., Shapiro, F., Vanderstichele, H., Vanmechelen, E., Engelborghs, S., et al., for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2010). Diagnosis-independent Alzheimer Disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology, 67, 949-956.

Drzezga, A., Grimmer, T., Henriksen, G., Mühlau, M., Perneczky, R., Miederer, I., et al. (2009). Effect of ApoE genotype on amyloid plaques load and gray matter volume in Alzheimer disease. Neurology, 72, 1487-1494.

Erten-Lyons, D., Woltjer, R.L., Dodge, H., Nixon, R., Vorobik, R., Calvert, J.F. et al. (2009). Factors associated with resistance to dementia despite high Alzheimer disease pathology. Neurology, 72, 354-360.  

Giannakopoulos, P., Kövari, E., Gold, G., von Gunten, A., Hof, P.R., & Bouras, C. (2009). Pathological substrates of cognitive decline in Alzheimer’s disease. In P. Giannakopoulos & P.R.Hof (Eds), Dementia in Clinical Practice. Frontiers of Neurology and Neuroscience. Basel: Karger, 24, 1-11.

Herskovits, A.Z., & Growdon, J.H. (2010). Sharpen that needle. Archives of Neurology, 67, 918-920.

Killiany, R.J. (2009). Isn’t amyloid just more than just a marker for Alzheimer disease? Neurology, 73, 1174-1175.

Wolk, D.A., Dickerson, B.A., & The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2010). Apoliprotein E (ApoE) genotype has dissociable effects on memory and attentional-executive network function in Alzheimer’s disease. PNAS, sous presse.

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13 août 2010 5 13 /08 /août /2010 20:49

Selon l’approche biomédicale dominante, le vieillissement cérébral/cognitif est décrit en termes d’entités pathologiques (de « maladies neurodégénératives », de « démences ») qualitativement distinctes du vieillissement dit « normal ». Pour l’approche que nous défendons, il existerait plutôt un continuum de manifestations plus ou moins problématiques du vieillissement cérébral/cognitif, la « démence » se situant à l’extrémité de ce continuum et ne différant pas qualitativement, mais seulement quantitativement, du vieillissement dit « normal ».

  

Au plan des déficits cognitifs, différentes études neuropsychologiques comparant des personnes avec et sans diagnostic de « démence » ou de « maladie d’Alzheimer » ont fourni des données qui ont été utilisées, selon les tâches et les mesures, en appui de l’une ou de l’autre position. Cependant, de façon surprenante, aucune étude dans le domaine du vieillissement cérébral/cognitif n’avait, jusqu’à présent, utilisé les procédures d’analyse taxométrique spécifiquement développées pour déterminer si des relations entre des observables reflètent l’existence d’un taxon latent (d’un type, d’une catégorie, d’une espèce, d’une entité pathologique ou maladie ; voir Meehl, 1999 ; Ruscio, Haslam, & Ruscio, 2006).

 

Un travail récent (Walters, 2010) a précisément entrepris ce type d’analyse taxométrique auprès de deux groupes importants de personnes : 10’775 personnes âgées de plus de 65 ans, dont 28% avaient reçu un diagnostic de « démence » et 2’375 personnes âgées de moins de 65 ans dont 22.8% avaient reçu un diagnostic de « démence ». En considérant l’ensemble des participants (>65 ans et <65 ans), 27% avaient une « démence » contre 73% sans « démence » ; 84.4% des personnes avec « démence » avaient reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » contre 15.6% le diagnostic d’autres types de « démences » et, parmi les personnes sans « démence », 39.3% avaient reçu le diagnostic de MCI (voir Morris et al., 2006, pour une description plus détaillée de l’échantillon et des évaluations effectuées).

 

Walters (2010) a utilisé un ensemble complet de procédures taxométriques, ainsi qu’une méthodologie par laquelle les relations entre les données ont pu être comparées à des simulations de courbes reflétant une structure en taxon ou plutôt en dimension (en continuum). Quatre indicateurs cognitifs ont été extraits de 10 mesures neuropsychologiques, sur base d’une analyse préalable visant à sélectionner un ensemble d’indicateurs valides et présentant une covariance minimale, ceci afin de réaliser une analyse taxométrique adéquate. Ces 4 indicateurs cognitifs couvraient un ensemble de domaines cognitifs fréquemment affectés dans la « démence » : la Mémoire Logique - rappel différé de l’Echelle de Mémoire de Wechsler (mémoire épisodique), l’empan de chiffres à l’envers (mémoire de travail attention, concentration), le partie B du Trailmaking Test (fonction exécutive) et le Boston Naming Test (langage).

 

Les résultats appuient très clairement une structure latente dimensionnelle (en continuum). En d’autres termes, les différences neuropsychologiques entre les personnes âgées ayant ou non reçu une diagnostic de « démence » sont quantitatives (continuum) plutôt que qualitatives (entités distinctes). Ce constat vaut pour les deux échantillons (>65 ans et <65 ans), ce qui indique que les personnes ayant reçu un diagnostic de « démence » à un âge précoce ne présentent pas une structure latente différente des personnes ayant reçu ce diagnostic à un âge plus avancé.

 

Ces résultats ont évidemment des implications cliniques importantes quant aux méthodes de diagnostic et d’évaluation, lesquelles devraient être adaptées pour prendre en compte le fait qu’il n’existe pas de frontière objective entre les personnes qui ont ou pas une « démence ». La détermination de scores-seuil ou de scores-limite de sévérité peut très clairement s’avérer utile, pour diverses raisons pragmatiques (cliniques ou de recherche), mais ils ne correspondront pas à une limite catégorielle objective entre le normal et le pathologique.

 

Enfin, selon Meehl (2002), la cause d’un construit dimensionnel (en continuum) est normalement à trouver dans un grand nombre de petites influences qui s’accumulent pour constituer ce qu’il appelle un effet additif. Ce constat s’accorde particulièrement bien avec les données de plus en plus nombreuses montrant que de nombreux facteurs (et interactions entre ces facteurs) sont impliqués dans le développement des manifestations problématique du vieillissement cérébral/cognitif (d’une « démence »).

 

Ainsi, ces données s’inscrivent bien dans la démarche que nous appuyons et qui vise à se libérer de l’approche biomédicale dominante, pour réintégrer les différentes manifestations des soi-disant « maladies neurodégénératives spécifiques » dans le cadre plus large du vieillissement cérébral/cognitif, dans ses multiples expressions plus ou moins problématiques, sous l’influence de nombreux facteurs (environnementaux, psychologiques, biologiques, médicaux, sociaux et culturels) intervenant tout au long de la vie.

 

taxon.jpg

 

Meehl, P.E. (1992). Factors and taxa, traits and types, differences of degree, and differences of kind. Journal of Personality, 60, 117-174.

Meehl, P. E. (1999). Clarifications about taxometric method. Applied & Preventive Psychology, 8, 165-174.

Morris, J.C., Weintraub, S., Chui, H.C., Cummings, J., DeCarli, C., Ferris, S., et al. (2006). The Uniform Data Set (UDS): Clinical and cognitive variables and descriptive data for Alzheimer Disease Center. Alzheimer Disease and Associated Disorders, 20, 210-216.

Ruscio, J., Haslam, N., & Ruscio, A.M. (2006). Introduction to the taxometric method: A practical guide. Mahwah, NJ: Erlbaum.

Walters, G.D. (2010). Dementia: Continuum or distinct entity. Psychology and Aging, à paraître.

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5 août 2010 4 05 /08 /août /2010 20:47

Quand les experts mandatés par le « National Institute of Aging » et l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis maintiennent à tout prix les concepts de « maladie d’Alzheimer » et de « MCI »

Lors de la « 2010 Alzheimer’s Association International Conference on Alzheimer’s Disease (AAICAD) » qui s’est tenue en juillet à Honolulu, trois groupes d’experts se sont réunis, mandatés par le « National Institute of Aging » et l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis, pour mettre à jour les critères de diagnostic de « la maladie d’Alzheimer » et du « Mild Cognitive Impairment (MCI) » ainsi que pour élaborer les critères (à des fins de recherche) d’une nouvelle catégorie nommée « maladie d’Alzheimer préclinique ». Le mandat des experts était d’établir des recommandations en se basant sur les découvertes scientifiques réalisées ces 25 dernières années concernant la « maladie d’Alzheimer » et ses manifestations précoces.

Les experts ont rédigé trois rapports auxquels vous pouvez accéder à l’adresse suivante :

http://www.alz.org/research/diagnostic_criteria/

La communauté des chercheurs et toutes les autres personnes intéressées sont invitées à réagir à ces rapports. Ensuite, après intégration d’éventuels commentaires et propositions, les recommandations contenues dans ces rapports seront soumises à un journal scientifique (avec examen par les pairs) et puis validées via des essais cliniques.  

Avant d’aborder les propositions des experts réunis à Hawaï et d’en effectuer un examen critique, il nous est apparu indispensable de synthétiser, à grands traits, ce qui, selon nous, a réellement été appris sur le vieillissement cérébral et cognitif durant ces 25 dernières années. C’est sur cette base que nous mettrons en perspective les propositions des experts. 

 

Quel est réellement l’état de la situation ?

* Le cerveau vieillit, comme les articulations, la peau, la vue, l’ouïe… et ce vieillissement du cerveau s’accompagne inévitablement d’un déclin des performances cognitives, dans des domaines divers tels que la mémoire de travail, le raisonnement, la mémoire épisodique ou encore l’orientation spatiale. Par ailleurs, même si des mesures de prévention sont à même de réduire le risque de vieillissement cérébral/cognitif problématique (de « démence ») à un âge donné, cette réduction conduira à une extension ultérieure de la vie, et donc le risque cumulatif de développer des difficultés cognitives importantes restera élevé, même pour des populations à risque plus faible à certains âges (Brayne et al., 2006). En d’autres termes, le vieillissement de la population amènera à un accroissement du nombre de personnes qui mourront avec des troubles cognitifs importants, même en présence de programmes préventifs. Le vieillissement cérébral/cognitif fait donc intrinsèquement partie de l’aventure humaine.

* Il existe d’importantes différences interindividuelles dans la nature et l’ampleur de ce déclin cognitif lié à l’âge (voir Lövden et al., 2010 ;  Mungas et al., 2010 ). En outre, ces différences semblent dépendre de très nombreux facteurs : en partie des facteurs génétiques (notamment le génotype de l’ApoE, dont le rôle paraît cependant particulièrement complexe ; voir Kim et al., 2009), mais aussi le niveau d’éducation, le statut socio-économique, la personnalité, une enfance défavorisée, une histoire de problèmes psychiatriques ou psychologiques (y compris de stress), le type d’alimentation, le réseau social, la présence de facteurs de risque vasculaire (hypertension, diabète, etc.), l’activité physique, l’engagement dans des activités « à défis », la consommation de certains médicaments, les problèmes de sommeil, les stéréotypes négatifs associés au vieillissement, etc. On connaît cependant encore mal les mécanismes par lesquels ces différents facteurs (et leurs interactions) influencent le vieillissement cognitif (voir les nombreuses chroniques de notre blog décrivant des études ayant exploré la contribution de différents facteurs au vieillissement cérébral). Il y a néanmoins dans ces différents facteurs matière à prévention, dans le but de différer et d’atténuer les aspects problématiques du vieillissement cérébral/cognitif (voir Larson et al., 2010).  

* La soi-disant « maladie d’Alzheimer » n’est pas associée à des symptômes cognitifs spécifiques. Les personnes âgées ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » (y compris les personnes présentant les signes neuropathologiques supposés être spécifiques à cette « maladie ») se caractérisent par la coexistence d’une part, d’une variété de déficits cognitifs (déficits mnésiques, dysfonctionnements visuels, problèmes praxiques, troubles du langage, troubles attentionnels, troubles exécutifs, etc. ; Galton et al. 2000, Johnson et al., 1999 ; Stopford et al., 2008 ; Alladi et al, 2007) avec, dans certains cas, la présence de déficits disproportionnés pour un domaine cognitif autre que la mémoire épisodique et, d’autre part, d’une atteinte d’un facteur cognitif général (d’attention contrôlée ; Balota et al., 2010 ; Tse et al., 2010 ; Salthouse & Becker, 1998 ; Johnson et al., 2008). En outre, l’évolution de ces difficultés cognitives varie très fortement d’une personne à l’autre (Mungas et al., 2010) et, chez un grand nombre de personnes, la situation peut rester stable pendant plusieurs années (Bozoki et al., 2009).

* Les performances cognitives des personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » ne différent pas qualitativement mais seulement quantitativement des personnes sans « démence » (Walters, 2010). En d’autres termes, les difficultés cognitives observées dans la prétendue « maladie d’Alzheimer » sont globalement de même nature que les difficultés cognitives rencontrées dans le vieillissement dit normal, mais plus importantes. De plus, le vieillissement dit normal s’accompagne de modifications cérébrales dans des régions où l’on observe également des changements - mais plus importants - chez les personnes ayant reçu le diagnostic de maladie d’Alzheimer (Walhovd et al., 2010).  

* De nombreuses données se sont accumulées pour confirmer la faible validité du concept de « Mild Cognitive Impairment » (MCI) et de ses sous-types, amnésique et autres (voir, par ex., Kochan et al., 2010 ; Matthews et al, 2008 ; Mitchell & Shiri-Fetski, 2009). La diversité des facteurs en jeu dans les difficultés cognitives des personnes âgées (avec l’importante variabilité interindividuelle qui en découle) et la variété des mécanismes impliqués dans une tâche cognitive contribuent à la multiplicité des évolutions des personnes ayant reçu le diagnostic de « MCI » et en particulier au fait que la grande majorité de ces personnes n’évoluent pas vers une « démence ».

* La soi-disant « maladie d’Alzheimer » n’est pas associée à des changements spécifiques dans le cerveau. On constate des modifications dans des régions du cerveau très variables, et pas nécessairement dans certaines régions dites « temporales » (notamment dans l’hippocampe), comme l’exigeaient les critères de diagnostic traditionnels (voir p. ex. Wolk et al., 2010). De plus, quand on examine le cerveau de personnes décédées et qui ont reçu de leur vivant le diagnostic de « maladie d’Alzheimer », on observe chez bon nombre d’entre elles une variété d’anomalies neuropathologiques : pas uniquement celles considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires), mais aussi des lésions vasculaires, de l’atrophie, des corps de Lewy, etc.; voir Fotuhi et al., 2009). Par ailleurs, chez les personnes présentant une « maladie d’Alzheimer dite pure » (sans lésions vasculaires), une grande partie de la variabilité des déficits cliniques n’est pas expliquée par les dépôts amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires et la perte neuronale dans la formation hippocampique (voir Giannakopoulos et al., 2009). On peut également observer dans le cerveau de beaucoup de personnes âgées qui ne présentaient pas de leur vivant de difficultés cognitives importantes (pas de « démence ») un taux important de signes pourtant considérés comme « caractéristiques  » de la maladie d’Alzheimer (plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires), ainsi d’ailleurs que d’autres anomalies neuropathologiques (voir Davis et al., 1999 ; Fotuhi et al, 2009). De plus, un volume plus important de l’hippocampe et un volume cérébral total plus important permettent aux personnes âgées de conserver un bon niveau d’efficience cognitive, en dépit d’un haut niveau de pathologie « Alzheimer » (Ertens-Lyons et al., 2009).

* Il existe de nombreuses interprétations neurobiologiques de la prétendue « maladie d’Alzheimer », faisant appel à des mécanismes très différents, et sans qu’aucune interprétation ne fasse clairement l’unanimité. Ainsi, notamment, plusieurs auteurs contestent fermement l’hypothèse dominante selon laquelle les plaques séniles, le traitement précurseur de la protéine bêta-amyloïde et le métabolisme de la protéine bêta-amyloïde jouent un rôle causal dans la « maladie d’Alzheimer » (voir Castellani et al., 2009). Plus généralement, ces auteurs considèrent que l’approche de la pathogenèse de la « maladie d’Alzheimer » basée sur l’exploration de cascades de petites molécules est fondamentalement réductionniste et rétrograde et qu’elle a empêché le financement de recherches explorant d’autres hypothèses.

 

Pour une approche en termes de continuum (une approche « post-kraepelinienne »), qui assume pleinement la  complexité et les nuances du vieillissement cérébral/cognitif

La prise en compte de l’ensemble de ces données plaide clairement pour l’adoption d’une approche qui considère le vieillissement cérébral/cognitif en termes de continuum et non plus sur base de catégories pathologisantes telles que la « maladie d’Alzheimer » ou le « MCI » (voir Walters, 2010 ; Mungas et al., 2010 ; Singh-Manoux & Kivimäcki, 2010). Il s’agit d’une approche qui tenterait d’identifier les différents facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux, environnementaux…), ainsi que leurs différentes combinaisons, impliqués dans l’atteinte, plus ou moins progressive et rapide, d’un facteur cognitif général, ainsi que dans la présence concomitante de déficits disproportionnés et plus ou moins progressifs affectant certains domaines cognitifs, variables selon les personnes.

Au plan strictement neurobiologique, il s’agirait de s’affranchir de l’approche fondamentalement réductionniste basée sur l’exploration de cascades de petites molécules pour explorer d’autres hypothèses impliquant en particulier des interactions entre diverses combinaisons de facteurs neurobiologiques (voir McDonald et al, 2010).

Par ailleurs, plutôt que de suivre une approche cérébrale strictement localisatrice, il semblerait plus pertinent d’explorer les facteurs pouvant contribuer à une réduction, plus ou moins progressive et rapide, de la coordination (de l’intégration) de l’activité cérébrale entre différents réseaux cérébraux à grande échelle, laquelle peut s’accompagner de difficultés cognitives dans plusieurs domaines (Andrews-Hanna et al., 2007).

Il s’avérerait aussi particulièrement intéressant d’examiner dans quelle mesure il existe une fragilité développementale de certains réseaux cérébraux (différents selon les personnes), qui pourrait rendre compte, en interaction avec d’autres facteurs (biologiques, psychologiques, sociaux et environnementaux), de la présence de déficits disproportionnés et progressifs dans certains domaines cognitifs (voir Mesulam, 2007 ; Geschwind et al., 2001). Enfin, il s’agirait de prendre en compte les capacités de compensation (la plasticité cérébrale et cognitive) des personnes âgées et d’examiner les facteurs qui modulent cette plasticité et qui contribuent ainsi aux différences interindividuelles (Park & Reuter-Lorenz, 2009 ; Lövden et al., 2010).

Au plan clinique, cette approche différente du vieillissement cérébral devrait amener à une autre conception du diagnostic, qui n’enferme pas la personne présentant un vieillissement cognitif problématique dans des catégories catastrophistes de « maladies de fin de vie ». Cette approche consisterait à informer la personne qui présente un vieillissement cognitif problématique qu’elle a effectivement des difficultés cognitives dans certains domaines, que le vieillissement s’accompagne inévitablement de difficultés cognitives et que, même si elle a plus de difficultés que d’autres personnes âgées, elle a aussi des capacités préservées. Elle serait en outre informée du fait que l’évolution de ses difficultés n’est pas prévisible, qu’il existe de grandes différences interindividuelles dans cette évolution et que ses difficultés et leur évolution sont déterminées par des facteurs multiples (environnementaux, sociaux, psychologiques, biologiques...). On lui indiquerait en outre que l’on peut encore bien vivre avec des difficultés cognitives et avoir une place et un rôle dans la société, qu’il existe différentes démarches susceptibles de ralentir et d'atténuer l’impact des difficultés cognitives, qu’une de ces démarches est de rester partie prenante dans la société et de continuer à s’engager utilement en fonction de ses moyens. On lui dirait enfin quil n’existe pas, et n’existera pas, de médicament miracle et, donc, qu’elle doit laisser au médicament la place qu’elle souhaite lui donner en ayant connaissance de ses mérites réels et de ses effets secondaires…

Cette approche devrait aussi conduire à favoriser les interventions psychologiques et sociales intégrées dans la communauté de vie des personnes, ainsi que la prévention (à tous âges et à différents niveaux : stress, contrôle de l’hypertension, nourriture, toxiques environnementaux, etc.), visant à retarder les aspects problématiques du vieillissement cérébral/cognitif ou à en diminuer les effets.    

 

Que proposent les experts mandatés par le «National Institute of Aging» et l’ «Alzheimer’s Association» ?

Dans la partie qui suit, nous avons traduit et synthétisé les critères proposés par les experts dans leurs trois rapports, concernant respectivement la démence de type « maladie d’Alzheimer », le « MCI » (en général et plus spécifiquement consécutif à la «maladie d’Alzheimer»), et enfin la « maladie d’Alzheimer préclinique » (critères élaborés à des fins de recherche).

 

A. Les critères de « démence » en général (toutes causes de « démence » confondues) 

Ces critères, classiques, impliquent la présence de symptômes cognitifs et comportementaux, qui interfèrent avec les activités sociales et professionnelles, qui représentent un déclin par rapport aux niveaux de fonctionnement et de performance antérieurs, qui ne sont pas expliqués par un état délirant, ni par un trouble psychiatrique important, qui sont identifiés via une combinaison de sources et qui impliquent au moins deux des domaines parmi la mémoire, le raisonnement/planification/prise de décision, les capacités visuelles et spatiales, les fonctions langagières, les changement de personnalité et de motivation.

 

B. Les critères plus spécifiques de la démence de type « maladie d’Alzheimer »

* Le début doit être insidieux : les symptômes ont une installation graduelle portant sur plusieurs mois ou années.

* Il existe une histoire claire d’aggravation de la cognition, déterminée par un compte-rendu ou l’observation.

* Des déficits cognitifs sont mis en évidence, via un entretien sur l’histoire de la personne ou via un examen, dans une des deux catégories suivantes: une présentation amnésique (dite la plus commune) dans laquelle les troubles de mémoire sont prédominants (avec la présence de déficits dans d’autres domaines) ; des présentations non-amnésiques : une présentation langagière avec un manque du mot prédominant (et des déficits dans d’autres domaines cognitifs), une présentation visuelle incluant agnosie des objets, trouble de la reconnaissance des visages, alexie, asimultagnosie (avec des déficits dans d’autres domaines) et une présentation exécutive dans laquelle les déficits prédominants concernent le raisonnement, le jugement et la résolution de problèmes (avec des déficits dans d’autres domaines).

Dans ce contexte, les experts proposent de distinguer :

1. La démence de type « maladie d’Alzheimer » pathologiquement prouvée : elle rencontre les critères précédemment décrits et est prouvée sur base d’un examen neuropathologique.

2. La démence de type « maladie d’Alzheimer » clinique, probable et possible.

* La démence de type « maladie d’Alzheimer » probable : elle rencontre les critères précédemment décrits ET il n’y a pas de données suggérant un autre diagnostic (en particulier une maladie cérébrovasculaire significative). Le diagnostic de démence de type « maladie d’Alzheimer » probable peut être amélioré par une des 3 caractéristiques suivantes qui en augmentent la certitude : 1. Un déclin documenté aux évaluations subséquentes, sur base des informateurs et d’un bilan cognitif (une évaluation brève du statut mental ou un examen neuropsychologique plus formel); OU 2. Des biomarqueurs positifs (dans le liquide céphalo-rachidien [LCR] : Abêta-42, tau/phospho-tau ; une imagerie amyloïde avec tomographie à émission de positons [TEP] positive ; un hypométabolisme glucidique temporopariétal en TEP ; une atrophie disproportionnée en IRM [imagerie à résonance magnétique] structurale dans les régions temporale médiale [en particulier l’hippocampe], basale et latérale et dans la région pariétale médiale) ; OU 3. La présence des critères cliniques et cognitifs de la démence de type « maladie d’Alzheimer » et une mutation autosomique dominante attestée (PSEN1, PSNE2, APP).

* La démence de type «maladie d’Alzheimer» possible : 1. Un décours atypique : absence de données ou incertitude concernant la présence d’un déclin progressif, avec cependant la présence d’autres critères cliniques et cognitifs de la démence de type « maladie d’Alzheimer » ; 2. La présence des critères cliniques et cognitifs, mais des biomarqueurs négatifs ; 3. Une présentation mixte : la présence des critères cliniques et cognitifs de la démence de type « maladie d’Alzheimer », mais aussi la présence de données suggérant une maladie cérébrovasculaire concomitante (plus d’un infarctus lacunaire, ou un seul infarctus important ou étendu, nombreuses anomalies hyperintenses de la substance blanche) ou données suggérant la présence de certaines des caractéristiques de la démence à corps de Lewy, sans qu’elles permettent d’aboutir au diagnostic de démence à corps de Lewy probable. 

 

C. Critères cliniques du diagnostic de « Mild Cognitive Impairment (MCI) » consécutif au processus de « maladie d’Alzheimer »

1. Critères pour le syndrome clinique et cognitif de MCI en général

* Il doit exister des éléments suggérant la présence d’une inquiétude quant à un changement dans le fonctionnement cognitif, par rapport au niveau antérieur de la personne. Cette inquiétude peut être relevée par le patient, par une personne qui connaît bien le patient ou par un clinicien qualifié qui observe le patient.

* Un déficit dans un ou plusieurs domaines cognitifs : il devrait y avoir des données indiquant une performance plus faible dans un ou plusieurs domaines cognitifs, déficit qui doit être plus important que ce que l’on attendrait compte tenu de l’âge et du niveau scolaire du patient. Ce changement peut se produire dans une variété de domaines cognitifs, incluant la mémoire, les fonctions exécutives, l’attention, le langage et les habiletés visuospatiales. Un trouble de la mémoire épisodique est plus communément observé chez les patients MCI qui progressent ultérieurement vers un diagnostic de « maladie d’Alzheimer ».

* Une préservation de l’indépendance dans les capacités fonctionnelles : les personnes avec un MCI ont de légers problèmes à réaliser des tâches fonctionnelles complexes qu’elles avaient l’habitude de réaliser, telles que payer des factures, préparer un repas, faire des achats au magasin. Elles peuvent prendre davantage de temps, être moins efficaces et commettre plus d’erreurs dans la réalisation de ces activités que par le passé. Néanmoins, elles conservent généralement un fonctionnement indépendant dans la vie quotidienne, avec un minimum d’aide et d’assistance.

*  Pas de démence : les changements cognitifs devraient être suffisamment légers que pour qu’il n’y ait aucune indication de trouble significatif dans le fonctionnement social et professionnel. Il est important d’insister sur le fait que le diagnostic de MCI exige des éléments indiquant un changement intra-individuel. Si une personne a seulement été évaluée une fois, ce changement devra être inféré à partir de l’histoire et/ou de données montrant que la performance cognitive est perturbée au-delà de ce qu’on attendrait pour cette personne. Une série d’évaluations serait bien entendu optimale, mais elle peut ne pas être réalisable dans certaines circonstances.

 2. Caractéristiques cognitives du MCI consécutif au processus de « maladie d’Alzheimer »

* Selon les  experts, un trouble de la mémoire épisodique est le plus fréquemment observé chez les patients MCI qui évolueront vers un diagnostic de « maladie d‘Alzheimer ». Ils indiquent en outre qu’une variété de tests de mémoire épisodique peuvent être utilisés pour l’identification des patients MCI (Test de Rappel Libre/Rappel Indicé, Test des 15 mots de Rey, California Verbal Learning Test, Mémoire Logique I et II de la Wechsler Memory Scale, etc.) et qu’il faut prêter une attention particulière à la comparaison entre rappel immédiat et rappel différé.

Ils mentionnent que d’autres domaines cognitifs doivent être explorés au moyen de tâches telles que le Trail Making (fonctions exécutives), le test de dénomination de Boston (langage), la fluence verbale catégorielle et phonémique (langage), la copie de dessins (capacités spatiales) ou l’empan de chiffres à l’endroit (attention).

Si un test formel ne peut pas être administré, des tâches simples telles que apprendre une adresse (John Brown, 42 Market Street, Chicago) et la rappeler après quelques minutes, ou nommer trois objets placés dans différents endroits de la pièce et les rappeler (ainsi que leur localisation) après un bref délai, peuvent apporter des informations utiles. Les experts relèvent néanmoins que ce type de tâche peut s’avérer insensible à des difficultés légères.

* Il existe généralement un trouble fonctionnel léger dans la réalisation de tâches complexes, mais les activités de base de la vie quotidienne doivent être préservées et les critères de démence ne doivent pas pouvoir s’appliquer. 

* La mise en évidence d’un déclin cognitif progressif fournit un élément supplémentaire en faveur du diagnostic de MCI consécutif au processus de la « maladie d’Alzheimer ».

* Les experts attirent enfin l’attention sur la nécessité de disposer de normes solides selon l’âge (en particulier chez les plus âgés des âgés) et le niveau d’éducation, et aussi de prendre en compte la dimension culturelle.

3. Etiologie du syndrome clinique et cognitif compatible avec une « maladie d’Alzheimer »

* Une fois qu’un syndrome clinique et cognitif de MCI, compatible avec une « maladie d’Alzheimer », a été identifié, il s’agit ensuite d’en déterminer l’étiologie probable (neurodégénérative, vasculaire, dépressive, traumatique ou reliée à des co-morbidités médicales). Généralement, cette information sera obtenue via l’histoire des problèmes, mais des examens complémentaires (neuroimagerie, examen neuropsychologique) pourront également s’avérer utiles.

* Pour aboutir à un diagnostic de MCI consécutif à un processus de « maladie d’Alzheimer », il est nécessaire d’exclure d’autres maladies systémiques ou cérébrales (par ex., vasculaire, traumatique, médicale). Cette stratégie diagnostique est similaire à celle adoptée pour un diagnostic de démence de type « maladie d’Alzheimer ». Il s’agira notamment de rechercher des indications de 1 : Parkinsonisme, hallucinations visuelles importantes, anomalies du sommeil REM, à savoir des signes souvent rencontrés dans la démence à corps de Lewy ; 2. Facteurs vasculaires multiples et/ou présence d’une maladie vasculaire étendue en neuroimagerie structurale ; 3. Troubles du langage et comportementaux saillants et précoces pouvant refléter une dégénérescence frontotemporale lobaire ; 4. Un déclin cognitif se produisant sur quelques semaines ou mois, indiquant typiquement une maladie à prion, une tumeur ou des troubles métaboliques. Il faut relever que les caractéristiques pathologiques de certains de ces troubles peuvent exister avec la « maladie d’Alzheimer » (par ex., corps de Lewy, maladie vasculaire).

* Si une forme autosomique dominante de « maladie d’Alzheimer » est présente (mutation APP, PS1, PS2), alors le développement du MCI est très vraisemblablement le prodrome de la démence de type « maladie d’Alzheimer ». La grande majorité de ces cas développent une « maladie d’Alzheimer » précoce (avant 60 ans). Il subsiste cependant des incertitudes quand au décours temporel de la progression de MCI à « maladie d’Alzheimer » chez ces individus. Il existe aussi des influences génétiques dans le développement de la « maladie d’Alzheimer » à début tardif : la présence de l’allèle E4 dans le gène ApoE est le seul gène largement reconnu comme augmentant le risque de développer une « maladie d’Alzheimer » à début tardif, alors que la présence de l’allèle E2 diminue ce risque. Il existe en outre des données suggérant qu’un individu ayant les critères cliniques, cognitifs et étiologiques du MCI consécutif à une « maladie d’Alzheimer » et qui présente aussi l’allèle E4 a plus de probabilités de progresser vers la « maladie d’Alzheimer » endéans quelques années, qu’une personne qui ne présente pas cette caractéristique génétique. On a fait l’hypothèse que beaucoup d’autres gènes pourraient jouer un rôle important, mais plus réduit que l’ApoE, dans l’accroissement du risque de « maladie d’Alzheimer ».

* Les experts discutent également longuement de l’utilisation des biomarqueurs dans le diagnostic de MCI consécutif à la « maladie d’Alzheimer ». Au plan du diagnostic, les experts considèrent que des données issues d’un biomarqueur reflétant la neuropathologie moléculaire de la « maladie d’Alzheimer » fournissent le soutien le plus fort à l’hypothèse que le syndrome clinique et cognitif de MCI a une étiologie « maladie d’Alzheimer » (même si d’autres types de biomarqueurs indiquant des modifications topographiques cérébrales, structurales et métaboliques augmentent aussi le niveau de certitude du diagnostic). Les biomarqueurs pourraient s’avérer particulièrement utiles dans les présentations non mnésiques du MCI.

* Enfin, les experts proposent de distinguer : 1. Le MCI d’étiologie neurodégénérative correspondant au syndrome clinique et cognitif de MCI compatible avec la « maladie d’Alzheimer » ; 2. Le MCI de type « maladie d’Alzheimer » quand la personne correspond aux critères précédents de MCI, mais avec en outre un ou plusieurs biomarqueurs topographiques cérébraux dus aux effets de la « maladie d’Alzheimer » (par ex., des données indiquant en IRM une atrophie temporale médiale ou en TEP un hypométabolisme temporopariétal) ; 3. Une démence de type «maladie d’Alzheimer» prodromique, quand, en plus des critères précédents, la personne aura un biomarqueur indiquant une neuropathologie moléculaire de « maladie d’Alzheimer » (la probabilité sera encore accrue s’il existe, en plus, des biomarqueurs topographiques positifs). Si les biomarqueurs moléculaires et topographiques sont négatifs ou ambigus, cela n’exclut pas l’étiologie « Alzheimer » du MCI, mais cela en rend la probabilité faible par rapport à d’autres étiologies. 

 

D. Critères opérationnels de la «maladie d’Alzheimer préclinique » (à des fins de recherche)

1. Biomarqueurs (faible taux de peptide bêta-amyloïde 42 dans le LCR et/ou TEP amyloïde positive) suggérant l’accumulation de bêta-amyloïde (Stade 1 = amyloïdose cérébrale asymptomatique).

2, Biomarqueurs suggérant un dysfonctionnement synaptique et/ou une neurodégénérescence précoce (Stade 2 = présence d’une positivité amyloïde et d’un ou plusieurs autres marqueurs de la «maladie d’Alzheimer») : a. Niveau élevé de tau et phospho-tau dans le LCR ; b. Hypométabolisme glucidique en TEP compatible avec la « maladie d’Alzheimer » (cingulaire postérieur, précuneus, et/ou temporal latéral) ; amincissement cortical/perte de matière grise dans des régions cérébrales compatibles avec la « maladie d’Alzheimer » (cortex pariétal latéral et médial, cingulaire postérieur et temporal latéral) et/ou atrophie hippocampique à l’IRM volumétrique.

3. Indications d’un déclin cognitif subtil, mais qui ne correspond pas aux critères du MCI ou de la démence (Stade 3 = positivité amyloïde + marqueurs de dégénérescence + symptômes cognitifs très précoces) : a. Déclin cognitif progressif démontré à des tests cognitifs standards, mais ne correspondant pas aux critères du MCI ; b. Trouble subtil à des tests cognitifs exigeants dont la réalisation fait appel à une capacité innée ou à des réserves cognitives, mais ne correspondant pas aux critères du MCI.

 

Examen critique des propositions des experts

En dépit des données de plus en plus nombreuses attestant de l’extrême complexité des facteurs et mécanismes (intervenant tout au long de la vie) impliqués dans le vieillissement cérébral et cognitif, des nuances multiples de ses manifestations et de la nécessité d’aborder cette complexité et ces nuances dans une perspective de continuum, les experts ont choisi de maintenir et même d’accentuer fortement, en confinant parfois à l’absurde, une approche catégorielle (« kraepelinienne ») et biomédicale (en donnant un poids très important aux biomarqueurs).

Cette obstination est d’autant plus surprenante que certains des experts mandatés par le « National Institute of Aging » et l’« Alzheimer’s Association » ont reconnu cette complexité dans leurs écrits antérieurs. On doit donc supposer que des éléments autres que scientifiques ont contribué à cette « myopie intellectuelle », éléments très vraisemblablement à mettre en lien avec le pouvoir financier et d’influence que représente l’ « empire Alzheimer » dans ses différentes composantes (médecins spécialistes, chercheurs, entreprises pharmaceutiques, politiciens, associations…).

 

Les critères de la démence de type « maladie d’Alzheimer »

Un élément neuf dans les rapports des experts est qu’ils reconnaissent l’hétérogénéité des déficits cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer » en admettant qu’elle peut s’exprimer de différentes façons au plan cognitif : ils distinguent ainsi une présentation amnésique et des présentations non amnésiques (une présentation langagière, une présentation visuelle et une présentation exécutive).

Ce faisant, ils n’ont pas réellement pris en compte l’extrême hétérogénéité des difficultés cognitives qu’observent les cliniciens dans leur pratique quotidienne. Cette hétérogénéité ne se résume pas à quelques catégories supplémentaires, mais s’exprime de manière bien plus profonde, et ce d’autant plus que l’on affine l’évaluation. Ainsi, par exemple, différents types de troubles du langage peuvent être observés chez des personnes ayant reçu le diagnostic (y compris neuropathologique) de « maladie d’Alzheimer », au-delà du simple manque du mot : notamment des troubles prenant la forme d’une aphasie progressive non fluente, d’une démence sémantique ou encore d’une aphasie phonologique/logopénique (Rohrer et al., 2010 ; Alladi et al., 2007). De même, ont été décrits, entre autres, des troubles praxiques, des modifications de personnalité et du comportement socio-émotionnels (semblables à ceux observés dans la variante comportementale de la démence frontotemporale) ou même une apraxie de la parole (Alladi et al., 2007, Gerstner et al., 2007).

Si les déficits cognitifs de la prétendue « maladie d’Alzheimer » peuvent s’exprimer de multiples façons, il s’ensuit que cette « maladie » n’a plus de spécificité diagnostique au plan cognitif et son « diagnostic » ne peut dès lors plus s’effectuer, à un niveau différentiel, sur base d’un examen neuropsychologique. On peut en outre s’interroger sur la pertinence des innombrables données recueillies, ces 25 dernières années, sur cette « maladie » diagnostiquée selon les critères traditionnels.

 

Le MCI consécutif au processus de « maladie d’Alzheimer »

Alors que les problèmes soulevés par le concept de MCI, tant au plan de sa validité que de son caractère pathologisant, ont été soulevés par un nombre croissant d’études, les experts confortent ce diagnostic et proposent même de l’affiner en introduisant les informations fournies pas les biomarqueurs.

Il faut tout d’abord relever la non prise en compte totale par les experts des multiples problèmes méthodologiques et psychométriques que pose l’évaluation cognitive devant mener au diagnostic de MCI et qui sont relatifs àl’adéquation de l’échantillon normatif, la forme de la distribution, la fiabilité des mesures, l’ampleur du score et son rang dans la distribution, la présence d’effets plancher/plafond ou encore la variabilité des scores et la prévalence normale de scores faibles (Brooks et al., 2009). En tant que psychologues, on reste également pantois d’apprendre (même si les experts incitent à la prudence) qu’un déficit cognitif léger (de type MCI) pourrait être mis en évidence par des tâches telles qu’apprendre une adresse (John Brown, 42, Market Street, Chicago) et la rappeler après quelques minutes ou encore nommer trois objets placés dans différents endroits de la pièce et les rappeler (ainsi que leur localisation) après un bref délai…

La critique la plus importante que nous adressons à ce concept, c’est une fois de plus de réduire la complexité et les nuances du vieillissement cérébral et cognitif et de contribuer à sa pathologisation. Il ne s’agit pas de mettre en question le fait qu’une personne âgée puisse présenter des difficultés cognitives légères. C’est une évidence de penser qu’une personne âgée qui a des problèmes cognitifs importants, d’installation progressive, a présenté auparavant des difficultés plus légères. Ce que nous contestons, c’est de faire de ces difficultés légères une catégorie définie par des critères spécifiques et réducteurs.

Ce faisant, les experts scotomisent, à quelques exception près, le fait que la performance à un test cognitif peut être influencée par de très nombreux facteurs autres que ceux en lien avec une prétendue atteinte cérébrale, tels que l’anxiété et les inquiétudes (et les tentatives de les supprimer), le stress, les ruminations, les troubles du sommeil, la consommation de certains médicaments, l’adhésion aux stéréotypes négatifs sur le fonctionnement cognitif, etc. Ils négligent aussi le fait que la performance à un test cognitif est déterminée par des processus multiples, autres que les processus censés représenter le domaine cognitif d’intérêt ; ainsi, la performance à un test de mémoire épisodique peut être influencée par la vitesse de traitement, l’attention sélective, les capacités perceptives, les fonctions exécutives, des processus mnésiques non épisodiques, etc. Ils omettent de mentionner que les performances à différentes tâches censées évaluer un domaine cognitif particulier ne sont pas complètement équivalentes, mais sont déterminées par différents types de processus, intervenant de façon différente selon les tâches. Ainsi, par exemple, en ce qui concerne la mémoire épisodique, les performances à des tâches de rappel de récit, de paires de mots associés et de rappel libre/indicé de mots dépendent, de façon variable selon les tâches, de différents mécanismes mnésiques et non mnésiques : ceci rend dès lors très difficile la mise en relation de la performance avec un déficit spécifique et une atteinte cérébrale associée, ainsi que la comparaison entre ces tâches. Et, enfin, ils oublient d’insister sur le fait que le score à un test cognitif ne fournit que des informations très partielles sur le fonctionnement quotidien d’une personne.

De façon plus générale, il est étonnant de constater que les experts n’intègrent pas dans leur réflexion le constat que le devenir dominant des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI (au travers des définitions et après contrôle de l’âge) n’est pas la « démence  » (même après un délai de 10 ans ; Mitchell & Shiri-Feski, 2009), mais plutôt la stabilité, le retour à la normale ou une évolution non classifiable (Matthews et al., 2008).

Il y a, en outre, quelques aspects surprenants dans les critères spécifiques de MCI consécutif à un processus de « maladie d’Alzheimer » proposés par les experts. Ainsi, par exemple, les experts indiquent que le déficit de mémoire épisodique est le plus fréquemment observé chez les personnes présentant un MCI qui évoluera vers un diagnostic de « maladie d’Alzheimer ». Cela va à l’encontre des données montrant que la définition de MCI qui prédit le mieux la « démence » est le MCI « domaines multiples (troubles mnésiques et non mnésiques) »: en d’autres termes, ce qui prédit le mieux le fait d’avoir des problèmes cognitifs dans plusieurs domaines (ce qui est au plus proche des critères diagnostiques de « démence » tels que rappelés par les experts), c’est d’avoir eu quelque temps auparavant des problèmes cognitifs dans plusieurs domaines (Matthews et al., 2008), Par ailleurs, Saunders et Summers (2010) montrent que 83% d’un groupe de 60 personnes ayant reçu le diagnostic classique de MCI-domaine unique/amnésique (à savoir des plaintes mnésiques corroborées par un proche et un trouble objectivé à un test de mémoire épisodique en l’absence d’autre dysfonctionnement cognitif) présentent, en fait, quand on leur administre des tests sensibles et spécifiques, des difficultés dans d’autres domaines cognitifs (difficultés attentionnelles, problèmes de mémoire de travail, problèmes sémantiques). De plus, 35% des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI « subjectif » (à savoir des plaintes mnésiques corroborées par un proche, pas de trouble objectivé à un test de mémoire épisodique, un fonctionnement cognitif général normal) montrent également des troubles de l’attention et de la mémoire de travail. Relevons enfin l’étude de Dickerson et al. (2010) montrant que le phénotype dysexécutif est fréquent cher les personnes ayant reçu le diagnostic de MCI et de « maladie d’Alzheimer très légère ».

Il faut enfin noter un constat que ne mentionnent pas les experts : la  plupart des modèles actuels de prédiction du risque de « démence » ne permettent pas de distinguer efficacement (avec une haute sensibilité ET une haute spécificité) les personnes à risque de développer une démence des personnes qui ne le sont pas.  C’est la conclusion sans équivoque à laquelle ont abouti récemment Stephan et al. (2010) dans un article publié dans la revue Nature Reviews. Neurology, après un examen des résultats de 25 études sélectionnées selon des critères stricts. Cette conclusion vaut tant pour les études qui se sont focalisées sur le concept de MCI que pour les études menées sur la population âgée dans son ensemble et qui ont utilisé des modèles de prédiction fondés sur un examen neuropsychologique (avec différentes combinaisons de tests cognitifs ou de scores factoriels) ou des données démographiques (âge, genre, éducation), des données concernant le style de vie (par ex., l’activité physique) et des données relatives à la santé autour de la cinquantaine  (par ex., la pression systolique). Les prédictions les plus élevées sont celles issues de modèles qui ont incorporé diverses sources d’information relatives à de multiples facteurs de risque (les performances cognitives, les facteurs en lien avec la santé et le style de vie, les données de neuroimagerie et de génétique, l’évaluation subjective par les proches).

Sur base de ces différentes données, nous considérons que l’utilisation clinique du concept catégoriel de MCI est inacceptable et d’ailleurs, que son utilisation au plan de la recherche est tout autant problématique.

 

Les marqueurs biologiques

Si la soi-disant «maladie d’Alzheimer» n’a plus de spécificité diagnostique au plan cognitif, au-delà de la présence de difficultés cognitives progressives de nature très variable, on comprend que les experts aient placé un accent tout particulier sur la contribution des marqueurs biologiques au diagnostic de la « maladie d’Alzheimer ». 

Cependant, si c’est le statut même de la « maladie d’Alzheimer », en tant qu’entité distincte ayant des caractéristiques cérébrales et neuropathologiques spécifiques qui est mis en question, la recherche de marqueurs biologiques d’une « maladie » qui n’existe pas en tant que telle perd tout son sens. En particulier, si le vieillissement cérébral/cognitif (dans ses multiples expressions et évolutions) dépend en fait de nombreux facteurs biologiques en interaction et si la contribution de ces facteurs (et de leurs interactions) peut varier d’une personne à l’autre, il fait peu de sens de se pencher sur l’apport diagnostique spécifique des biomarqueurs de type neuropathologique moléculaire, censés refléter la présence de caractéristiques spécifiques (protéines bêta-amyloïde et tau) d’une prétendue « maladie d’Alzheimer ». Rappelons par ailleurs que les relations entre déficits cognitifs et ces caractéristiques neuropathologiques ne sont pas fortes (voir Giannakopoulos et al, 2009 ; Evert-Lyons et al. 20099) et que, plus fondamentalement, leur rôle causal dans le déclin cognitif des personnes âgées est contesté (Castellani et al., 2009). 

De même, les biomarqueurs topographiques cérébraux  (via l’IRM structurale et la TEP) proposés par les experts se fondent encore, pour l’essentiel, sur des études ayant utilisé les critères diagnostiques classiques de la soi-disant « maladie d’Alzheimer », lesquels attribuaient une importance particulière aux troubles de la mémoire épisodique. A partir du moment où les nouveaux critères proposés par les experts reconnaissent la diversité des manifestations cognitives de cette prétendue « maladie », y compris la présence disproportionnée de troubles exécutifs, on peut s’interroger sur la pertinence des indications fournies par les experts quant à la topographie des anomalies cérébrales considérées comme caractéristiques de la « maladie d’Alzheimer », à savoir un hypométabolisme glucidique temporopariétal en TEP et une atrophie disproportionnée en IRM structurale dans les régions temporale médiale (en particulier l’hippocampe), basale et latérale et dans la région pariétale médiale.

Il faut également relever que les experts eux-mêmes reconnaissent les limites importantes des connaissances actuelles concernant notamment l’exactitude prédictive des biomarqueurs, chez une personne donnée, le « timing » du déclin qu’ils pourraient décrire, ainsi que les implications de résultats conflictuels relatifs à différents biomarqueurs (voir notamment p. 8 du rapport « Criteria for Mild Cognitive Impairment due to AD » ; http://www.alz.org/research/diagnostic_criteria/). Cela ne les conduit cependant pas à s’interroger sur la pertinence et les dangers d’une utilisation de ces biomarqueurs dans un cadre clinique. 

De façon plus générale, il apparaît que la relation qu’entretiennent certains biomarqueurs avec le déclin cognitif de la personne âgée est d’une très grande complexité et que nous sommes loin de disposer d’un tableau clair. Par exemple, en ce qui concerne les marqueurs génétiques, les experts précisent que la présence de l’allèle E4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE) constitue un facteur de risque important de vieillissement cérébral/cognitif problématique (ou, dans leur terminologie, de « maladie d’Alzheimer »). Une étude récente de Wolk et al. (2010) nous permet d’illustrer la complexité de cette influence génétique. Les auteurs ont comparé les différences dans le fonctionnement cognitif et la topographie de l’atrophie corticale régionale chez des personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » légère à très légère, porteuses ou non de l’allèle E4. Seules ont été sélectionnées, les personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » et qui présentaient à l’examen du liquide céphalorachidien les caractéristiques considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (signant une présence significative de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires).

Les résultats de cette recherche indiquent que les porteurs de l’allèle E4 montrent des troubles plus importants que les non-porteurs dans une tâche de mémoire épisodique (de mots), et plus spécifiquement dans le taux de rétention des mots après 30 minutes, ainsi que dans une mesure de discrimination (d’) en reconnaissance, alors que la performance des deux groupes en rappel immédiat n’est pas significativement différente. Par contre, les non-porteurs de l’allèle E4 obtiennent des performances significativement moins bonnes que les porteurs au test du Trail Making (une mesure, entre autres, de la flexibilité cognitive), à l’empan de chiffres à l’envers (une mesure de la mémoire de travail), ainsi qu’en dénomination d’images. Aucune différence significative entre les groupes n’est par contre observée à une tâche de fluence verbale sémantique, à l’empan à l’endroit et à une tâche de substitution chiffres/symboles. Par ailleurs, les porteurs de l’allèle E4 montrent une atrophie temporale médiale plus importante que les non-porteurs alors que les non-porteurs montrent une atrophie frontopariétale plus importante que les porteurs. Les auteurs interprètent ces résultats en suggérant que le génotype de l’ApoE module le phénotype clinique de la « maladie d’Alzheimer » via son influence sur des réseaux cérébraux à grande échelle : respectivement, le réseau de la mémoire épisodique pour les porteurs de l’allèle E4 et l’interaction entre le réseau « attentionnel dorsal » et le système de « contrôle frontopariétal » pour les non-porteurs. Il faut noter que Pievani et al. (2009) ont eux-aussi montré une atrophie plus importante dans les régions orbitofrontales et frontopariétales dorsales chez des personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer », mais non porteuses de l’allèle E4.

 Ces résultats, au demeurant intéressants, soulèvent plusieurs questions (relevées d’ailleurs par les auteurs) :

* d’autres facteurs génétiques (outre le gène de l’ApoE) et non-génétiques (éducation, différences interindividuelles dans les capacités cognitives prémorbides, problèmes médicaux prémorbides, facteurs vasculaires, etc.) peuvent influencer le profil cognitif et la topographie des atteintes cérébrales ;

* les mécanismes par lesquels l’ApoE produit la dissociation observée sont loin d’être clairement établis et différents modes d’action ont été invoqués, comme, par exemple, outre un rôle dans la production et le dépôt de la bêta-amyloïde, ainsi que dans la réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation neuronale, un rôle dans la plasticité synaptique, la neuroinflammation, le dysfonctionnement mitochondrial, un mauvais métabolisme du glucose, etc. (voir Kim et al,, 2009).

 * la (relative) préservation de certaines fonctions cognitives et régions cérébrales observée chez les porteurs de l’allèle E4 est également loin d’être claire. En effet, des études d’autopsie ont mis en évidence une distribution topographique des plaques amyloïdes similaire chez les porteurs de l’allèle E4 et chez les non-porteurs, mais avec, chez les porteurs, des dépôts de plaques amyloïdes plus importants et plus étendus dans les régions néocorticales, y compris les lobes frontaux et pariétaux (par ex., Drzezga et al., 2009). Il s’ensuit que l’atrophie moins importante de ces dernières régions chez les porteurs de l’allèle E4 semble être sous-tendue par d’autres mécanismes que les plaques amyloïdes.  

On perçoit une fois de plus dans les résultats de ce travail et les questions qu’il soulève la nécessité de prendre en compte l’hétérogénéité et la complexité des mécanismes en jeu dans le vieillissement cérébral/cognitif et, en ce qui concerne l’ApoE, l’intérêt qu’il y aurait à examiner la contribution de ce génotype, en conjonction avec d’autres facteurs, chez les personnes âgées présentant des difficultés cognitives plus ou moins importantes, sans a priori de type catégoriel (« kraepelinien »). Il s’agirait par ailleurs d’adopter des mesures du fonctionnement cognitif (notamment exécutif) ayant une base conceptuelle pl

us solide et qui intègrent également des évaluations du fonctionnement dans la vie quotidienne

 

En conclusion, au plan de la recherche, nous ne mettons pas en question l’intérêt qu’il y a à explorer la validité prédictive de certains marqueurs biologiques concernant le vieillissement cérébral/cognitif problématique. Cependant, les biomarqueurs devraient être utilisés (quand leur implication dans le vieillissement cérébral/cognitif a été fermement établie et quand leur mesure s’est avérée fiable), non pas comme des marqueurs diagnostiques de prétendues « maladies », mais plutôt comme reflétant certaines mécanismes généraux (au sein d’un ensemble complexe de mécanismes en interaction) pouvant se présenter de façon variable selon les cas et dans des combinaisons également variables, chez des personnes âgées présentant des difficultés cognitives plus ou moins importantes.

 

Au plan clinique, outre le fait qu’il subsiste de très importantes incertitudes concernant leur capacité de prédire un déclin cognitif et son évolution, l’utilisation des biomarqueurs (obtenus via des techniques parfois invasives et stressantes, comme une ponction lombaire ou un examen d’imagerie cérébrale, et relativement onéreuses) ne peut actuellement apporter aucun bénéfice direct aux personnes âgées en termes de traitement. Il n’existe en effet aucun médicament ayant une efficacité significative sur la qualité de vie et le fonctionnement cognitif quotidien. De plus, il n’est nul besoin de disposer des informations fournies par d’éventuels marqueurs biologiques pour encourager la mise en place de mesures de prévention (en lien avec l’activité physique, l’engagement social, les activités cognitives stimulantes, la réduction du stress, l’influence des stéréotypes, etc.) visant à différer et/ou atténuer les manifestations problématiques du vieillissement cérébral/cognitif. 

Par contre, l’adoption de ces biomarqueurs dans le cadre d’une démarche diagnostique conduira à enfermer de plus en plus de personnes, et de façon de plus en plus précoce, dans des catégories pathologisantes, alors qu’un grand nombre d’entre elles pourraient continuer à bénéficier d’une bonne qualité de vie et d’un fonctionnement autonome. Cette pathologisation du vieillissement induira une série de conséquences négatives : stigmatisation, anxiété/dépression/honte, modification dans les relations familiales, isolement social, déclassement professionnel (ou refus d’embauche), difficultés auprès des assureurs (risque de ne plus pouvoir être assuré ou de subir une augmentation de primes), adhésion aux stéréotypes négatifs en lien avec ces catégories, consommation accrue de médicaments psychotropes,  etc. Enfin, compte tenu du caractère tellement incertain des informations fournies par les biomarqueurs sur le devenir cognitif d’une personne âgée, il va sans dire que l’utilisation des biomarqueurs à des fins de diagnostic précoce ne peut pas être justifiée en invoquant la possibilité offerte aux personnes âgées de planifier leur futur, en connaissance de cause.

Notre position sur ce point est dès lors très nette: l’utilisation de biomarqueurs dans un cadre clinique ne devrait actuellement pas être envisagée. Par ailleurs, l’argent qui serait ainsi économisé pourrait être plus utilement investi dans la mise en place d’une autre approche de l’évaluation et de l’intervention, moins réductionniste, moins stigmatisante et davantage centrée sur la personne et sa communauté de vie.

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23 juillet 2010 5 23 /07 /juillet /2010 23:32

De nombreuses études ont mis en évidence que le cerveau des personnes qui avaient, de leur vivant, reçu le diagnostic de « démence » (y compris celui de « maladie d’Alzheimer ») présentait des caractéristiques neuropathologiques multiples  (voir Fotuhi et al., 2009). Une étude plus récente menée par Matthews et al. (2009) a réexaminé cette question sur un échantillon de cerveaux suffisamment important pour réaliser « une véritable exploration neuropathologique épidémiologique ».

Cette recherche a examiné le risque de « démence » attribuable à des caractéristiques neuropathologiques  spécifiques (et d’autres facteurs)  au sein d’une cohorte de 456 donations consécutives de cerveaux (l’âge médian des personnes lors de leur décès était de 87 ans). Ce programme de donation de cerveaux s’inscrivait dans le contexte d’une vaste étude multicentrique longitudinale et prospective menée au Royaume-Uni. Le statut de « démence » a été établi via de multiples sources : entretiens effectués avec les personnes dans le contexte de l’étude longitudinale, notification de la « démence » sur le certificat de décès, entretiens rétrospectifs (post-décès) avec une personne proche ou un soignant et estimation statistique de « démence » sur base des résultats de l’étude longitudinale générale.

Les résultats montrent que les contributions principales au risque attribuable (RA) de « démence » au moment du décès sont l’âge (18%), un faible poids cérébral (12%), les plaques séniles (8%) et les dégénérescences neurofibrillaires (11%) dans le néocortex, la maladie des petits vaisseaux (12%), de multiples pathologies vasculaires (9%) et l’atrophie hippocampique (10%). D’autres facteurs significatifs sont l’angiopathie amyloïde cérébrale (7%) et les corps de Lewy (3%).

Il faut noter que les personnes avec « démence » ont vécu pendant une période de temps variable, durant laquelle des modifications dans les anomalies cérébrales ont pu se produire. Par ailleurs, seule une partie des participants de l’étude longitudinale ont donné leur cerveau. Il s’agit donc d’être prudent avant de généraliser les résultats de cette recherche à la population vivante et générale de personnes âgées. Relevons également, comme l’indiquent les auteurs, que la méthode de détection des corps de Lewy dans le protocole neuropathologique utilisé n’était pas optimale, ce qui explique la faible prévalence des corps de Lewy observée dans cette étude.    

Néanmoins, cette étude confirme que le vieillissement cérébral/cognitif problématique (la «démence») est associé à de multiples anomalies cérébrales et que, dès lors, différents mécanismes sont très vraisemblablement impliqués.

Les effets indépendants de l’âge et du faible poids cérébral suggèrent que d’autres facteurs que ceux captés par l’exploration neuropathologique sont en jeu, tels que l’intégrité synaptique ou encore différentes variations interindividuelles déterminant la « réserve cérébrale » (différences génétiques, mais aussi acquises, comme le niveau d’éducation, le type de profession, l’engagement dans des activités cognitives stimulantes, etc.). 

Ce travail ne permet cependant pas d’élucider les mécanismes en jeu, les directions causales et les possibles interactions entre anomalies. Rappelons en outre que le rôle causal de certaines anomalies observées, comme les plaques séniles, est vivement contesté par certains chercheurs : ces anomalies seraient en fait plutôt un épiphénomène et elles pourraient même avoir un effet protecteur (voir votre chronique « Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine béta amyloïde dans la soi-disant maladie d’Alzheimer »).

 

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Fotuhi, M., Hachinski, V., & Whitehouse, P. (2009). Changing perspectives regarding late-life dementia. Nature Reviews Neurology, 5, 649-658.

Matthews, F.,E., Brayne, C., Lowe, J., I. McKeith, Wharton, S.B., & Ince, P. (2009). Epidemiological pathology of dementia: Attributable-risks at death in the Medical Research Council Cognitive function and Ageing Study. PLoS Medicine, 6 (11) : e1000180. doi:10.1371/journal.pmed.1000180.

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