Ces derniers jours, l’ensemble des médias ont monté en épingle, trop souvent sans beaucoup de recul critique, une étude réalisée par des chercheurs belges et états-uniens (De Meyer et al., 2010) et qui constituerait, selon le journal genevois « Le Temps », une « Percée majeure pour anticiper la détection des cas d’Alzheimer » (première page de l’édition du mercredi 11 août 2010).
Un examen approfondi des résultats de ce travail conduit à en relativiser considérablement les apports.
L’objectif et l’originalité de cette étude sont, selon les auteurs, d’identifier les patterns de biomarqueurs typiques de la maladie d’Alzheimer, et ce sans avoir recours aux informations issues du diagnostic clinique.
Les biomarqueurs suivants ont été explorés, via l’analyse du liquide céphalo-rachidien : protéine béta-amyloïde 1-42, protéine tau totale et protéine tau phosphorylée 181P.
Les personnes chez lesquelles ces biomarqueurs ont été examinés étaient issues de la base de données de l’étude ADNI (voir le lien suivant pour la description complète des critères de sélection des participants : http://www.alzheimers.org/clinicaltrials/fullrec.asp?PrimaryKey=208. Elles incluaient 114 personnes dites cognitivement normales (âge médian : 75.8 ; un MMSE entre 24 et 30 ; un CDR à 0 ; sans dépression, MCI ou démence), 200 personnes avec un MCI (âge médian : 74.8 ; MMSE entre 24 et 30 ; une plainte mnésique ; un score de fonctionnement mnésique anormal à l’Echelle de Mémoire de Wechsler ; un CDR de 0.5 , avec un score mnésique d’au moins 0.5; une absence de troubles dans d’autres domaines cognitifs ; une préservation des activités de la vie quotidienne ; une absence de démence) et 102 personnes avec une maladie d’Alzheimer légère (âge médian : 76 ans ; MMSE entre 20 et 26 ; CDR à 0.5 ou 1, avec un score mnésique d’au moins 1 ; présence des critères du NINCDS-ADRDA pour une maladie d’Alzheimer probable ; un score de fonctionnement mnésique anormal à l’Echelle de Mémoire de Wechsler).
Des études de validation ont ensuite été menées sur un groupe de 68 personnes dont le diagnostic de maladie d’Alzheimer avait été confirmé à l’autopsie, ainsi que sur un groupe de 57 personnes avec MCI ayant développé une maladie d’Alzheimer endéans une période de 5 ans.
Les résultats montrent que la combinaison des biomarqueurs « protéine béta-amyloïde 1-42 / tau phosphorylée 181P » a été détectée chez 90% des personnes avec maladie d’Alzheimer, chez 72% des personnes avec MCI et chez 36% des personnes dites cognitivement normales. De façon globale, ces résultats correspondent à une sensibilité diagnostique de 90%, avec une spécificité de 64%. En outre, 64 des 68 personnes avec une maladie d’Alzheimer confirmée à l’autopsie (94% de sensibilité), ainsi que 57 des 57 personnes avec MCI ayant développé une maladie d’Alzheimer (100% de sensibilité) ont été correctement classées à partir de la même combinaison de biomarqueurs.
Quels sont les apports de cette étude, tant au plan de la recherche (de la compréhension des mécanismes de la « maladie d’Alzheimer ») qu’au plan clinique ? Une discussion détaillée concernant les biomarqueurs de la « maladie d’Alzheimer » peut être trouvée dans notre chronique « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! ». Il faut tout d’abord rappeler que le rôle causal des protéines bêta-amyloïde et tau dans le déclin cognitif des personnes âgées ne fait pas l’unanimité. Ainsi, Castellani et al. (2009), dans un article ayant reçu le prix du meilleur article paru en 2009 dans le Journal of Alzheimer’s Disease, considèrent que l’accumulation de bêta-amyloïde serait en fait plutôt un épiphénomène et qu’elle pourrait même avoir un effet protecteur, jouant un rôle d’antioxydant, de chélateur des métaux et de détoxifiant des oligomères (voir notre chronique « Un prix pour un article mettant en question le rôle de la protéine bêta-amyloïde dans la soi-disant maladie d’Alzheimer »).
En outre, quand on examine le cerveau de personnes décédées et qui ont reçu de leur vivant le diagnostic de « maladie d’Alzheimer », on observe chez bon nombre d’entre elles une variété d’anomalies neuropathologiques : pas uniquement celles considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires, associées aux protéines bêta-amyloïde et tau), mais aussi des lésions vasculaires, de l’atrophie, des corps de Lewy, etc. (voir Fotuhi et al., 2009). Par ailleurs, chez les personnes présentant une « maladie d’Alzheimer dite pure » (sans lésions vasculaires), une grande partie de la variabilité des déficits cliniques n’est pas expliquée par les dépôts amyloïdes, les dégénérescences neurofibrillaires et la perte neuronale dans la formation hippocampique (voir Giannakopoulos et al., 2009). De plus, un volume plus important de l’hippocampe et un volume cérébral total plus important permettent aux personnes âgées de conserver un bon niveau d’efficience cognitive, en dépit d’un haut niveau de pathologie « Alzheimer » (Ertens-Lyons et al., 2009). On peut également observer dans le cerveau de beaucoup de personnes âgées qui ne présentaient pas de leur vivant de difficultés cognitives importantes (pas de « démence ») un taux important de signes pourtant considérés comme « caractéristiques » de la maladie d’Alzheimer (plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires), ainsi d’ailleurs que d’autres anomalies neuropathologiques (voir Davis et al., 1999 ; Fotuhi et al, 2009). Il faut d’ailleurs rappeler que dans l’étude de De Meyer et al. (2010), la combinaison de biomarqueurs protéine béta-amyloïde 1-42/ tau phosphorylée 181P a été détectée chez 36% des personnes dites cognitivement normales.
Il est également intéressant de relever l’étude récente de Wolk et al. (2010,) qui ont comparé les différences dans le fonctionnement cognitif et la topographie de l’atrophie corticale régionale chez des personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » légère à très légère, porteuses ou non de l’allèle E4. Seules ont été sélectionnées les personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » et qui présentaient à l’examen du liquide céphalorachidien les caractéristiques considérées comme typiques de la « maladie d’Alzheimer » (signant une présence significative de plaques amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires).
Les résultats de cette recherche indiquent que les porteurs de l’allèle E4 montrent des troubles plus importants que les non-porteurs dans une tâche de mémoire épisodique (rappel différé et d’ en reconnaissance alors les non-porteurs de l’allèle E4 obtiennent des performances significativement moins bonnes que les porteurs au test du Trail Making (une mesure, entre autres, de la flexibilité cognitive), à l’empan de chiffres à l’envers (une mesure de la mémoire de travail), ainsi qu’en dénomination d’images. Par ailleurs, les porteurs de l’allèle E4 montrent une atrophie temporale médiale plus importante que les non-porteurs, alors que les non-porteurs montrent une atrophie frontopariétale plus importante que les porteurs.
Parmi les différentes questions que se posent les auteurs concernant leurs résultats, il en est une qui concerne la (relative) préservation des certaines fonctions cognitives et régions cérébrales observée chez les porteurs de l’allèle E4. En effet, des études d’autopsie ont mis en évidence une distribution topographique des plaques amyloïdes similaire chez les porteurs de l’allèle E4 et chez les non-porteurs, mais avec, chez les porteurs, des dépôts de plaques amyloïdes plus importants et plus étendus dans les régions néocorticales, y compris les lobes frontaux et pariétaux (par ex., Drzezga et al., 2009). Il s’ensuit que l’atrophie moins importante de ces dernières régions chez les porteurs de l’allèle E4 semble être sous-tendue par d’autres mécanismes que les plaques amyloïdes.
Relevons enfin que des dépôts amyloïdes peuvent s’observer chez des personnes ayant reçu un autre diagnostic que celui de maladie d’Alzheimer, comme la démence à Corps de Lewy ou la maladie de Parkinson, mais aussi dans le cadre d’un accident vasculaire cérébral, d’un traumatisme crânien ou de la maladie de Creutzfeld-Jacob. Récemment, il a également été suggéré que les dépôts amyloïdes dans le cerveau pourraient être un marqueur de pathologie « non-Alzheimer », liée à une variété d’atteintes cérébrales survenues plus tôt dans la vie (Killiany, 2009).
Un travail récent (Consentino et al., 2010) a par ailleurs montré que des personnes présentant un niveau de base élevé de bêta-amyloïde plasmatique, ainsi que des valeurs relativement stables ou décroissantes durant le suivi, montraient un déclin cognitif global (dans différents aspects de la cognition). Par contre, d’autres personnes, présentant pourtant également un niveau de base élevé de bêta-amyloïde plasmatique, ainsi que des valeurs relativement stables ou décroissantes durant le suivi, restaient « non démentes » (relativement intactes sur le plan cognitif), mais, chez elles, une association était observée entre le niveau de bêta-amyloïde plasmatique et un déclin affectant uniquement la mémoire. Les auteurs proposent deux interprétations à cette association spécifique entre bêta-amyloïde plasmatique et déclin de la mémoire chez les personnes « non démentes ». Une première interprétation serait que ces personnes sont à un stade débutant de la « maladie d’Alzheimer », mais sont restées sans « démence » du fait de certains facteurs biologiques (par ex., une capacité à éliminer la bêta-amyloïde) ou psychosociaux (impliqués dans la réserve cognitive). Une autre interprétation serait que les changements amyloïdes constituent un facteur important du vieillissement cognitif, indépendamment de la « maladie d’Alzheimer » ; en d’autres termes, l’association entre la bêta-amyloïde plasmatique et la mémoire chez les personnes âgées « non démentes » correspondrait à un processus fondamentalement différent de celui impliqué dans la « maladie d’Alzheimer », ou encore à un processus qui n’atteindrait pas un seuil critique au-delà duquel la présentation clinique de la « maladie d’Alzheimer » s’exprimerait.
Il faut par ailleurs relever que l’étude de De Meyer et al. a exploré un groupe de personnes ayant reçu le diagnostic de « maladie d’Alzheimer » selon les critères diagnostiques classiques, qui donnent aux troubles de la mémoire épisodique une importance particulière. Or, il apparaît que les troubles cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer » sont extrêmement hétérogènes (y compris chez les personnes présentant les signes neuropathologiques supposés être spécifiques à cette « maladie ») et qu’il est possible d’observer la présence de déficits disproportionnés pour des domaines cognitifs autres que la mémoire épisodique, tels que des dysfonctionnements visuels, des problèmes praxiques, des troubles du langage, des troubles attentionnels, des troubles exécutifs... Cette hétérogénéité est d’ailleurs reconnue par les experts qui se sont récemment réunis, mandatés par le « National Institute on Aging » et l’« Alzheimer’s Association » des Etats-Unis, pour mettre à jour les critères de diagnostic de la « maladie d’Alzheimer » et du « Mild Cognitive Impairment (MCI) », ainsi que pour élaborer les critères (à des fins de recherche) d’une nouvelle catégorie nommée « maladie d’Alzheimer préclinique » (voir notre chronique « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! »). Ces experts proposent en effet que les déficits cognitifs dans la « maladie d’Alzheimer » peuvent avoir une présentation amnésique et des présentations non-amnésiques (langagière, visuelle et exécutive).
On peut dès lors se demander ce que deviendraient les résultats de De Meyer et al. si cette hétérogénéité avait été prise en compte pour le diagnostic de la « maladie d’Alzheimer », ainsi d’ailleurs que pour le diagnostic du MCI (De Meyer et al. n’ayant examiné que des personnes ayant un MCI dit « amnésique »). Il importe aussi de rappeler la très faible validité du concept catégoriel de MCI (voir notre chronique « Pour en finir avec le concept catégoriel de MCI »). En particulier, la performance à un test cognitif peut être influencée par de très nombreux facteurs autres que ceux en lien avec une prétendue atteinte cérébrale, tels que l’anxiété et les inquiétudes (et les tentatives de les supprimer), le stress, les ruminations, les troubles du sommeil, des facteurs vasculaires, la consommation de certains médicaments, l’adhésion aux stéréotypes négatifs sur le fonctionnement cognitif, etc.
De plus, il apparaît que le devenir fréquent, voire dominant, des personnes ayant reçu le diagnostic de MCI (au travers des définitions et après contrôle de l’âge) n’est pas la « démence », mais plutôt la stabilité, le retour à la normale ou une évolution non classifiable.
Il faut encore ajouter qu’on ne dispose pas d’informations détaillées concernant les caractéristiques sociodémographiques (et notamment le niveau d’éducation et le niveau socio-économique) et de santé (notamment au début de la vie) respectives des trois groupes de personnes examinées (Alzheimer, MCI et cognitivement normales), ce qui limite les possibilités interprétatives des différences observées.
L’ensemble de ces données et constats montrent en quoi il importe d’être d’une extrême prudence avant d’envisager les implications cliniques et de recherche de l’étude de De Meyer et al. Plus spécifiquement, il apparaît que la signification diagnostique et prédictive que l’on peut donner aux marqueurs biologiques censés refléter la présence des protéines bêta-amyloïde et tau, ainsi que le rôle qu’on peut leur faire jouer comme indicateurs de traitement pharmacologique potentiel et/ou d’efficacité d’un traitement, seront très différents selon qu’on attribue à ces protéines un rôle causal principal dans le déclin cognitif des personnes âgées, qu’on considère leur contribution en interaction, variable selon les cas, avec d’autres facteurs biologiques, qu’on envisage leur fonction dans le vieillissement et la maladie d’Alzheimer comme correspondant à des mécanismes différents ou encore qu’on les considère comme des épiphénomènes, voire des facteurs de protection.
Ainsi, selon les cas, on conclura, ou non, ou seulement relativement, que la présence chez des personnes « démentes » des biomarqueurs en lien avec les protéines bêta-amyloïde et tau est le signe d’une « maladie d’Alzheimer » et que les personnes dites cognitivement normales et les personnes MCI qui ont des biomarqueurs positifs sont « sur le chemin » de développer la prétendue « maladie d’Alzheimer ».
Plus fondamentalement, on pourra aussi considérer que la prétendue « maladie d’Alzheimer » n’existe pas en tant qu’entité associée à des anomalies neuropathologiques spécifiques et que le vieillissement cérébral/cognitif doit être compris comme résultant de différents facteurs biologiques et autres, interagissant les uns avec les autres.
Il s’avérerait donc important de répliquer l’étude de De Meyer et al. en adoptant une perspective en termes de continuum de vieillissement cérébral/cognitif plutôt qu’en comparant des catégories diagnostiques arbitraires et très problématiques, en examinant le déclin cognitif pour différentes fonctions cognitives, en explorant en parallèle plusieurs facteurs biologiques autres que ceux en lien avec les protéines tau et amyloïde, tout en contrôlant l’influence possible de différents facteurs sociodémographiques et de santé, intervenant tout au long de la vie.
En parallèle avec ces incertitudes interprétatives et limites méthodologiques, il est un autre aspect qui se doit d’être abordé : il s’agit de l’utilisation de cette combinaison de biomarqueurs dans un contexte clinique. Il faut tout d’abord rappeler que si la sensibilité globale du modèle de classification testé par De Meyer et al. est élevée (90% ou plus), sa spécificité est beaucoup plus faible (64%).
Dans leur éditorial commentant l’étude de De Meyer et al., Herskovits et Growdon (2010) recommandent clairement la mise en place d’analyses du liquide céphalorachidien dans les cas où un diagnostic définitif de maladie d’Alzheimer est important pour conseiller les patients concernant le travail, la conduite automobile ou la mise en place de changements dans le style de vie. Ils considèrent aussi que les biomarqueurs issus de l’analyse du liquide céphalorachidien ont une place dans la tâche consistant à prédire quelles personnes MCI sont à risque de progresser vers la démence, et même dans la prédiction de la vitesse de déclin cognitif. Enfin, ils ajoutent que ces biomarqueurs peuvent aussi contribuer au diagnostic différentiel dans des situations où l’hydrocéphalie à pression normale, la dépression ou des problèmes vasculaires peuvent être impliqués.
Heureusement, d’autres praticiens sont plus sages. Ainsi, le docteur Jean-Christophe Bier, neurologue à l’Hôpital Universitaire Erasme à Bruxelles, dans une interview donnée au journal « Le Temps » jouxtant la présentation de l’étude de De Meyer et al., déclare que cette découverte ne changera pas sa pratique clinique d’un iota et qu’il n’y a pas de sens de faire une ponction lombaire généralisée à tout le monde dix ans avant qu’ils atteignent l’âge moyen de la maladie d’Alzheimer, surtout en l’absence de traitement qui permette d’inverser le cours de la maladie. Il ajoute que « ( ….) si on commence à traiter des patients détectés dix ans plus tôt avec un produit qui a , comme tout traitement, des effets secondaires, parfois importants, que faudra-t-il leur dire s’il s’avère qu’ils font partie des "faux positifs" et qu’ils n’auraient pas développé la maladie ! ».
Comme nous l’avons écrit dans notre chronique précédente « L’empire Alzheimer ne désarme pas ! », outre les incertitudes importantes relatives à la validité diagnostique et prédictive des biomarqueurs, leur utilisation ne peut actuellement apporter aucun bénéfice direct aux personnes âgées en termes de traitement. Il n’existe en effet aucun médicament ayant une efficacité significative sur la qualité de vie et le fonctionnement cognitif quotidien. De plus, il n’est nul besoin de disposer des informations fournies par d’éventuels marqueurs biologiques pour encourager la mise en place de mesures de prévention (en lien avec l’activité physique, l’engagement social, les activités cognitives stimulantes, la réduction du stress, l’influence des stéréotypes, etc.) visant à différer et/ou atténuer les manifestations problématiques du vieillissement cérébral/cognitif.
Par contre, l’adoption de ces biomarqueurs dans le cadre d’une démarche diagnostique conduira à enfermer de plus en plus de personnes, et de façon de plus en plus précoce, dans des catégories pathologisantes, alors qu’un grand nombre d’entre elles pourraient continuer à bénéficier d’une bonne qualité de vie et d’un fonctionnement autonome. Cette pathologisation du vieillissement induira une série de conséquences négatives : stigmatisation, anxiété/dépression/honte, modification dans les relations familiales, isolement social, déclassement professionnel (ou refus d’embauche), difficultés auprès des assureurs (risque de ne plus pouvoir être assuré ou de subir une augmentation de primes), adhésion aux stéréotypes négatifs en lien avec ces catégories, consommation accrue de médicaments psychotropes, etc. Enfin, compte tenu du caractère tellement incertain des informations fournies par les biomarqueurs sur le devenir cognitif d’une personne âgée, il va sans dire que l’utilisation des biomarqueurs à des fins de diagnostic précoce ne peut pas être justifiée en invoquant la possibilité offerte aux personnes âgées de « planifier leur futur, en connaissance de cause ».
Notre position sur ce point est dès lors très claire : l’utilisation de biomarqueurs dans un cadre clinique ne devrait actuellement pas être envisagée. Par ailleurs, l’argent qui serait ainsi économisé pourrait être plus utilement investi dans la mise en place d’une autre approche de l’évaluation et de l’intervention, moins réductionniste, moins stigmatisante et davantage centrée sur la personne et sa communauté de vie.
Pour terminer nous vous recommandons de lire l’entretien clinique fictif entre un médecin et un patient, imaginé par Peter Whitehouse, concernant l’intérêt des biomarqueurs dans la pratique clinique: « Welcome to the GK New World Alzheimer’s Clinic » (en anglais).
Castellani, R.J., Lee, H.G., Siedlak, S.L., Nunomura, A., Hayashi, T., Nakamura, M., et al. (2009). Reexamining Alzheimer's disease: evidence for a protective role for amyloid-beta protein precursor and amyloid-beta. Journal of Alzheimer’s Disease, 18, 447-452.
Consentino, S.A., Stern, Y., Swokolov, E., Scarneas, N., Manly, J.J., Tang, M.X., et al. Plasma beta-amyloïd and cognitive decline. Archives of Neurology, à paraître, doi: 10.1001/archneurol.2010.189
Davis, D.G., Schmitt, F.A., Wekstein, D.R., & Markesbery, W.R. (1999). Alzheimer neuropathologic alterations in aged cognitively normal subjects. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 58, 376-388.
De Meyer, G., Shapiro, F., Vanderstichele, H., Vanmechelen, E., Engelborghs, S., et al., for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2010). Diagnosis-independent Alzheimer Disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology, 67, 949-956.
Drzezga, A., Grimmer, T., Henriksen, G., Mühlau, M., Perneczky, R., Miederer, I., et al. (2009). Effect of ApoE genotype on amyloid plaques load and gray matter volume in Alzheimer disease. Neurology, 72, 1487-1494.
Erten-Lyons, D., Woltjer, R.L., Dodge, H., Nixon, R., Vorobik, R., Calvert, J.F. et al. (2009). Factors associated with resistance to dementia despite high Alzheimer disease pathology. Neurology, 72, 354-360.
Giannakopoulos, P., Kövari, E., Gold, G., von Gunten, A., Hof, P.R., & Bouras, C. (2009). Pathological substrates of cognitive decline in Alzheimer’s disease. In P. Giannakopoulos & P.R.Hof (Eds), Dementia in Clinical Practice. Frontiers of Neurology and Neuroscience. Basel: Karger, 24, 1-11.
Herskovits, A.Z., & Growdon, J.H. (2010). Sharpen that needle. Archives of Neurology, 67, 918-920.
Killiany, R.J. (2009). Isn’t amyloid just more than just a marker for Alzheimer disease? Neurology, 73, 1174-1175.
Wolk, D.A., Dickerson, B.A., & The Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (2010). Apoliprotein E (ApoE) genotype has dissociable effects on memory and attentional-executive network function in Alzheimer’s disease. PNAS, sous presse.
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